一种控释型狂犬疫苗可溶性微针制造技术

本发明专利技术公开了一种控释型狂犬疫苗可溶性微针，包括不含药的针尖、含药针体和背衬，含药针体包括载有狂犬疫苗的双层微球和基质材料，双层微球系内外两层均由高分子聚合物构成的载体，外层材料与内层材料的重量比为2:1。本发明专利技术所制得的控释型狂犬疫苗可溶性微针，针体机械强度高，足以刺入皮肤，突释量较低，可以持久的进行控释释放，降低了狂犬疫苗注射次数，并且与传统注射剂相比，减少注射痛苦，提高患者依从性。依从性。

【技术实现步骤摘要】
一种控释型狂犬疫苗可溶性微针


[0001]本专利技术涉及狂犬疫苗的给药
，具体涉及一种具有控释作用的狂犬疫苗可溶性微针递送系统。

技术介绍

[0002]狂犬病是由狂犬病毒属病毒引起的一种人畜共患急性传染病，发病后通常导致急性脑炎或脑膜炎，病死率几乎100％。目前人类狂犬病主要分布在亚洲、非洲、拉丁美洲和加勒比地区，99％发生在发展中国家。亚洲狂犬病病例居世界第一，每年约有3万人死亡。及时接种疫苗是预防狂犬病发生和传染的有效途径。
[0003]狂犬疫苗需要注射多次才能达到抵抗病毒所需的抗体水平。尽管美国免疫咨询实践委员会将接种程序由五针法改进为四针法，但还是具有患者依从性差等缺点。因此减少疫苗的注射次数成为疫苗领域的研究趋势之一。
[0004]2018年WHO公布了狂犬疫苗的WHO立场文件，在人用狂犬疫苗的接种方式上首先推荐皮内注射。皮肤是机体重要的免疫器官，与肌肉注射和皮下注射相比，皮内接种使用较少的抗原量就可以诱导强烈的免疫应答，为狂犬疫苗接种提供了一种节约成本和剂量的方案，多个临床研究也证实了采用皮内注射接种狂犬疫苗在暴露后预防中的有效性，因此，WHO认为皮内接种在简化疫苗接种程序、降低治疗费用和提高方案可行性等方面更具优势(Organization W H.Rabies vaccines:WHO position paper,April 2018
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Recommendations[J].Vaccine,2018,36:5500
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5503.)。
[0005]微针给药是近年来发展的一种新型皮内给药系统，已在病毒疫苗、DNA疫苗及细菌疫苗接种等领域开展研究，发现其在免疫效果、疫苗稳定性及节省剂量等方面有较大优势，具有广阔的市场前景。可溶性微针具有更高的生物相容性，不产生物危害废物，优势更明显。单一材料制备的可溶性微针常存在机械性能较差等缺点，选择合适的复合材料制备微针能够达到较好的力学性能([1]占浩慧,黄颖聪,马凤森.单一或复合高分子材料用于载药可溶性聚合物微针的制备[J].材料导报,2019,33(10):1738
‑
1744.)。
[0006]文献(Rabies vaccination in dogs using a dissolving microneedle patch)提出一种将狂犬疫苗载入可溶性微针进行给药的方法。但也存在微针中的狂犬疫苗含量低等缺点，需要通过进一步优化疫苗设计或其他方法来产生更好的免疫效果。
[0007]微球是一种新型的给药技术,可以通过调节、控制药物的释放度实现长效控释、缓释、靶向作用,而且同时能保护药物的效能不受破坏(尤其是多肽和蛋白质类药物),降低药物的不良气味和口味,明显减少给药次数,降低毒性,提高产品的疗效,明显提高了病患用药的依从性、方便性,在目前的临床应用上已经看出具有明显的优势,非常具有潜力(王玉静,孙秀芝,徐丽,洪燕龙.微球制剂的研究进展及前景分析[J].生物化工,2017,3(02):80
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83.)。
[0008]文献(Immunostimulatory effect of tetanus toxoid loaded chitosan nanoparticles following microneedles assisted immunization)提出一种破伤风疫苗
负载的壳聚糖纳米颗粒与中空微针相结合的给药方式，也证明了微针与疫苗微球结合给药的可能性。微针和微球的结合产生了持久的体液和细胞免疫，又使微球包裹的抗原获得持续释放的特性。虽然微球与微针结合具有以上优点，但微球制剂的药物突释现象一直是难以解决的问题。突释效应造成在短时间内释放出大量的药物,使体内的血药水平陡然升高,产生不良反应。最终削弱微球制剂的缓释作用。因此，突释现象已成为微球控释系统研究者面临的一个急待解决的问题。
[0009]为解决微球制剂的突释现象，引入了带有被无药壳层包围的药物包封颗粒核的双层微球(Xu Q,Chin S E,Wang C H,et al.Mechanism of drug release from double
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walled PDLLA(PLGA)microspheres[J].Biomaterials,2013,34(15):3902
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3911.)。简而言之，双层微球就是在传统单层微球的周围包裹一层无药壳层，通过内层微球和外层壳层相互作用来达到控制突释的效果。
[0010]对于内层微球来说影响其释放速率的原因有很多，包括药物的性质，聚合物的性质等。疫苗作为一种特殊的蛋白质药物其物种类繁多，性质也存在很大差异。文献(The influence of protein solubilisation,conformation and size on the burst release from poly(lactide
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co
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glycolide)microspheres)中提到蛋白质的水溶性影响PLGA微球的初始释放速率。文献(乳酸/羟基乙酸共聚物的分子量及其单体组成比例对利培酮微球性质的影响)中提到对于同种药物不同组分比的乳酸
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羟基乙酸共聚物(PLGA)微球对其初始释放速率的影响不同。因此要根据药物的性质选择合适聚合物材料。
[0011]对于外层壳层来说，其聚合物的种类和内外层聚合物质量比影响药物的释放速率(Berkland C,Cox A,Kim K,et al.Three
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month,zero
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order piroxicam release from monodispersed double
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walled microspheres of controlled shell thickness[J].journal of biomedical materials research part a,2004,70A(4):576
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584.)。当双层微球内外层聚合物质量比很小时，并不能很好解决突释，当内外层质量比过大又会阻碍药物释放影响治疗效果。
[0012]因此，双层微球选择何种材料以及内外层选择何种比例才能解决突释现象，并有良好的控释效果具有不确定性。
[0013]综上所述，如何将双层微球与可溶性微针结合开发出一种能减少狂犬疫苗注射次数并且具有控释作用的狂犬疫苗可溶性微针贴片，是本领域技术人员急需解决的技术难题。

技术实现思路

[0014]本专利技术要解决的技术问题在于，通过选择适宜的种类及含量的双层微球材料负载狂犬疫苗，解决了上述现有技术存在的不足之处。
[0015]为此，本专利技术采取了以下技术方案：
[0016]一种控释型狂犬疫苗可溶性微针，包括不含药的针尖、含药针体和背衬，含药针体包括载有狂犬疫苗的双层微球和基质材料，双层微球系内外本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种控释型狂犬疫苗可溶性微针，包括不含药的针尖、含药针体和背衬，其特征在于，所述的含药针体包括载有狂犬疫苗的双层微球和基质材料，所述的双层微球系内外两层均由高分子聚合物构成的载体，外层材料与内层材料的重量比为2:1。2.根据权利要求1所述的控释型狂犬疫苗可溶性微针，其特征在于，所述的双层微球中，外层材料选自不同聚合度的Glu
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PLGA、PDLLA、PLA中的一种，内层材料选自不同聚合度的PLGA、POE中的一种。3.根据权利要求2所述的控释型狂犬疫苗可溶性微针，其特征在于，所述的双层微球中，外层材料为Glu
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PLGA，内层材料为PLGA(50:50)。4.根据权利要求1所述的控释型狂犬疫苗可溶性微针，其特征在于，所述的基质材料选自至少一种高分子聚合物，基质材料与载有狂犬疫苗的双层微球的含量比为(5:3)～(2:1)。5.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：周荔葆，廖辉，马凤森，王文娟，吴铮，姚崧源，李娜，刘苗苗，李芳芳，杜磊，
申请(专利权)人：辽宁成大生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：