对EphA2具有特异性的双环肽配体和其用途制造技术

本发明专利技术涉及双环毒素结合物BT5528或其药学上可接受的盐或其药物组合物，和其用途。和其用途。

Bicyclic peptide ligands with specificity for EphA2 and their uses

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对EphA2具有特异性的双环肽配体和其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年11月27日提交的美国临时专利申请序号62/940,966的优先权，其全部内容以引用的方式并入本文中。


[0003]本专利技术涉及双环毒素结合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。本专利技术还提供双环毒素结合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的用途，其用于预防或治疗以患病组织中EphA2的过表达为特征的疾病、病症或病况。

技术介绍

[0004]环肽能够以高亲和力和靶标特异性结合蛋白质靶标，其因此是用于治疗剂开发的有吸引力的分子类别。事实上，几种环肽已成功应用于临床，例如抗细菌肽万古霉素、免疫抑制剂环孢霉素或抗癌药物奥曲肽(德里杰斯(Driggers)等人(2008),自然评论药物发现(Nat Rev Drug Discov)7(7),608
‑
24)。良好的结合特性源于肽与靶标之间形成的相对较大的相互作用表面以及环状结构的构象灵活性降低。通常，大环化合物与数百平方埃的表面结合，例如环肽CXCR4拮抗剂CVX15(吴(Wu)等人(2007),科学(Science)330,1066
‑
71)、一种具有与整合素αVb3结合的Arg
‑
Gly
‑
Asp基序的环肽(熊(Xiong)等人(2002),科学296(5565),151
‑
5)或与尿激酶型纤溶酶原激活剂结合的环肽抑制剂upain
‑
1(赵(Zhao)等人(2007),结构生物学杂志(J Struct Biol)160(1),1
‑
10)。
[0005]肽大环化合物由于它们的环状构型而不如线性肽灵活，导致结合至靶标时的熵损失更小并导致结合亲和力更高。降低的灵活性还导致锁定靶标特异性构象，与线性肽相比增加了结合特异性。这种作用已通过基质金属蛋白酶8(MMP
‑
8)的强效和选择性抑制剂来证明，当所述抑制剂的环打开时，它失去了对其它MMP的选择性(查涅(Cherney)等人(1998),药物化学杂志(J Med Chem)41(11),1749
‑
51)。通过大环化实现的有利结合特性在具有多于一个肽环的多环肽中更为显著，例如在万古霉素、乳酸链球菌素和放线菌素中。
[0006]不同的研究团队先前已将具有半胱氨酸残基的多肽与合成分子结构联系起来(肯普(Kemp)和麦克纳马拉(McNamara)(1985),有机化学杂志(J.Org.Chem)；蒂默曼(Timmerman)等人(2005),化学生物化学(ChemBioChem))。梅隆(Meloen)和同事使用三(溴甲基)苯和相关分子将多个肽环快速且定量地环化到合成支架上，以模拟蛋白质表面的结构(蒂默曼等人(2005),化学生物化学)。产生候选药物化合物的方法，其中所述化合物是通过将含有半胱氨酸的多肽连接到分子支架上产生的，例如TATA(1,1',1
”‑
(1,3,5
‑
三嗪烷
‑
1,3,5
‑
三基)三丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮，海因斯(Heinis)等人应用化学国际版(Angew Chem,Int Ed.2014；53:1602
‑
1606)。
[0007]已经开发了基于噬菌体展示的组合方法以针对感兴趣的靶标生成和筛选大的双环肽文库(海因斯等人(2009),自然
‑
化学生物学(Nat Chem Biol)5(7),502
‑
7和WO 2009/098450)。简而言之，含有三个半胱氨酸残基和两个有六个随机氨基酸的区域(Cys
‑
(Xaa)6‑
Cys
‑
(Xaa)6‑
Cys)的线性肽组合文库在噬菌体上展示并通过将半胱氨酸侧链共价连接到小分子支架进行环化。

技术实现思路

[0008]根据一个方面，本专利技术提供一种药物组合物，所述药物组合物包含BT5528或其药学上可接受的盐、组氨酸盐酸盐、蔗糖和聚山梨醇酯20。在一些实施例中，包含BT5528或其药学上可接受的盐、组氨酸盐酸盐、蔗糖和聚山梨醇酯20的药物组合物是冻干粉末。
[0009]在另一方面，本专利技术提供一种药物组合物，所述药物组合物包含BT5528或其药学上可接受的盐、组氨酸盐酸盐、蔗糖、聚山梨醇酯20和右旋糖。在一些实施例中，包含BT5528或其药学上可接受的盐、组氨酸盐酸盐、蔗糖、聚山梨醇酯20和右旋糖的药物组合物是含药物调配物的水。
[0010]在另一方面，本专利技术提供一种治疗患者中的与EphA2表达相关的晚期恶性肿瘤的方法，其包含向患者施用如本文所述的药物组合物。在一些实施例中，本专利技术提供一种治疗患者中的与EphA2表达相关的晚期恶性肿瘤的方法，其包含通过IV输注每周向患者施用在水中包含BT5528或其药学上可接受的盐、组氨酸、蔗糖、聚山梨醇酯20和右旋糖的药物调配物。
具体实施方式
[0011]1.本专利技术的某些实施例的一般描述：
[0012]已经为BT5528开发了稳定的冻干调配物，其可复原用于施用。在开发过程中，观察到BT5528吸附到小瓶表面，并且复原具有挑战性。在单独的冻干循环中研究了BT5528吸附到小瓶表面的原因。
[0013]许多假设被提出作为潜在原因：最终产品中的高氯化钠浓度、复原产品的更碱性pH、硅烷化的小瓶和肽的过度干燥。这些假设中的每一个都与替代糖、表面活性剂和较低BT5528浓度的调配物筛选一起评估，以研究这是否改善了复原特征。在较低pH预冻干的情况下获得了复原时间的改善，但是油滴仍保留在小瓶的表面上。氯化钠含量的降低、硅烷化小瓶的使用和较低的二次干燥温度(以增加产品的最终水分含量)并未改善复原特征。替代糖或表面活性剂未产生改善。
[0014]出人意料地，发现BT5528浓度从4mg/mL降低至2mg/mL改善了复原特征。复原时间减少，且复原后小瓶表面上没有观察到油滴。2mg/mL调配物相对于理论值的回收率处于目标值，相比之下，4mg/mL调配物始终低于目标值。
[0015]因此，在一个方面，本专利技术提供一种包含BT5528或其药学上可接受的盐的固体药物组合物，其通过从液体调配物中去除溶剂来制备，例如通过冻干，其中BT5528或其药学上可接受的盐的浓度为约2
‑
4mg/mL。
[0016]在另一方面，本专利技术提供使用本文所述的药物组合物治疗与EphA2表达相关的晚期实体肿瘤恶性肿瘤的方法。
[0017]2.化合物和定义：
[0018]如本文所用，术语“BT5528”为具有如下文所示的结构的双环毒素结合物，其中分子骨架为1,1',1
”‑
(1,3,5
‑
三嗪烷
‑
1,3,5
‑
三基)三丙...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，所述药物组合物包含BT5528或其药学上可接受的盐，以及选自缓冲剂、填充剂或增量剂或粘合剂和表面活性剂的药学上可接受的赋形剂或载剂。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述缓冲剂为组氨酸盐酸盐。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述填充剂或增量剂或粘合剂为蔗糖。4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述表面活性剂为聚山梨糖醇
‑
20。5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的药物组合物，其进一步包含等张性调节剂。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述等张性调节剂包含右旋糖。7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的药物组合物，其为呈冻干粉末形式的固体药物组合物。8.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的药物组合物，其为进一步包含水的液体药物组合物。9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的药物组合物，其包含：BT5528或其药学上可接受的盐；每mg BT5528或其药学上可接受的约1.31
‑
2.62mg组氨酸盐酸盐；每mg BT5528或其药学上可接受的约15
‑
30mg蔗糖；和每mg BT5528或其药学上可接受的约0.05
‑
0.1mg聚山梨醇酯20。10.根据权利要求9所述的药物组合物，其包含：约21.2mg BT5528或其药学上可接受的盐；每mg...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：拜斯科技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：