抗感染的双环肽配体制造技术

本发明专利技术涉及多肽，其与分子支架共价结合，使得在支架的连接点之间对向存在两个或更多个肽环

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗感染的双环肽配体


[0001]本专利技术涉及多肽，其与分子支架共价结合，使得在支架的连接点之间对向存在两个或更多个肽环
。
特别地，本专利技术描述了作为
COVID
‑
19
核衣壳蛋白
(N
‑
蛋白
)
的高亲和力结合物的肽
。
本专利技术还包括包含所述多肽的药物组合物，以及所述多肽在抑制或治疗由
COVID
‑
19
核衣壳蛋白
(N
‑
蛋白
)
介导的疾病或疾患
(
如
COVID
‑
19
感染
)
中的用途，或在对有感染
COVID
‑
19
风险的受试者提供预防中的用途
。

技术介绍

[0002]冠状病毒
2019
病
(COVID
‑
19)
是由严重急性呼吸综合征冠状病毒
2(SARS
‑
CoV
‑
2)
引起的传染病
。
常见症状包括发烧
、
咳嗽和呼吸急促
。
其他症状可以包括疲劳
、
肌肉疼痛
、
腹泻
、
喉咙痛
、
嗅觉丧失和腹痛
。
从暴露至出现症状的时间通常在五天左右，但也可以在两至十四天
。
虽然大多数病例只产生轻微症状，但有些会发展为病毒性肺炎和多器官衰竭
。
截至
2021
年1月6日，全球已报告超过
8600
万例病例，导致超过
180
万人死亡
。
[0003]该病毒主要通过密切接触在人与人之间传播，通常是通过咳嗽
、
打喷嚏或说话时产生的飞沫传播
。
虽然这些飞沫是在呼气时产生的，但它们通常会落到地面或表面上，而不是通过远距离具有感染性
。
人们也可能通过接触被污染的表面然后接触他们的面部而被感染
。
该病毒可以在表面存活长达
72
小时
。
该病毒在症状出现之后的前三天最具传染性，尽管在症状出现之前和在疾病的后期阶段也可能传播
。
[0004]目前，没有针对
COVID
‑
19
的疫苗或特定的抗病毒治疗
。
管理涉及症状治疗
、
支持性护理
、
隔离和实验措施
。
[0005]世界卫生组织
(WHO)
于
2020
年1月
30
日宣布
2019
‑
2020
冠状病毒爆发为国际关注的突发公共卫生事件
(PHEIC)
，并于
2020
年3月
11
日宣布为大流行
。
在世界卫生组织的全部六个区域的许多国家都记录到了该疾病的本地传播
。
[0006]因此，非常需要提供有效的预防和
/
或治疗性治疗以避免或改善与
COVID
‑
19
感染相关的症状
。

技术实现思路

[0007]根据本专利技术的第一个方面，提供了一种特异于
COVID
‑
19
核衣壳蛋白
(N
‑
蛋白
)
的肽配体，其包含多肽和分子支架，所述多肽包含被至少两个环序列隔开的至少三个反应性基团，所述分子支架与所述多肽的反应性基团形成共价键，使得在分子支架上形成至少两个多肽环
。
[0008]根据本专利技术的一个进一步的方面，提供了一种药物组合物，其包含如本文所定义的肽配体，与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合
。
[0009]根据本专利技术的进一步的方面，提供了如本文所定义的肽配体，其用于抑制或治疗由
COVID
‑
19
感染介导的疾病或疾患
、
或对有感染
COVID
‑
19
风险的受试者提供预防
。
具体实施方式
[0010]根据本专利技术的第一个方面，提供了一种特异于
COVID
‑
19
核衣壳蛋白
(N
‑
蛋白
)
的肽配体，其包含多肽和分子支架，所述多肽包含被至少两个环序列隔开的至少三个反应性基团，所述分子支架与所述多肽的反应性基团形成共价键，使得在分子支架上形成至少两个多肽环
。
[0011]本文中提到的“COVID
‑
19
核衣壳蛋白
(N
‑
蛋白
)”是指严重急性呼吸系统综合征冠状病毒
2(SARS
‑
CoV
‑
2)
的核衣壳蛋白
(N
‑
蛋白
)。N
蛋白是一种结构蛋白，与冠状病毒
RNA
基因组结合，从而在被包裹的核酸周围形成外壳
(
或衣壳
)。N
蛋白还：
1)
在病毒组装过程中与病毒膜蛋白相互作用；
2)
协助
RNA
的合成和折叠；
3)
在病毒出芽过程中发挥作用；
4)
影响宿主细胞的反应，包括细胞周期和翻译
。
[0012]因此，本专利技术在治疗重症
COVID
‑
19
上具有很大的实用性，甚至可以用于保护人们免受当前大流行和任何未来的冠状病毒爆发
。
[0013]在一个实施方案中，所述环序列包含
3、4、5、6、7、8
或9个氨基酸
。
在一个进一步实施方案中，所述环序列包含
3、4、5、6、8
或9个氨基酸
。
[0014]在一个实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由3个氨基酸组成，另一个由9个氨基酸组成
。
[0015]在进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列中的一个由3个氨基酸组成，另一个由9个氨基酸组成，以及双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
[0016]C
i
NTWC
ii
MDNDRIYFNC
iii
(SEQ ID NO:1)
；以及
[0017]C
i
KTYC
ii
FMENRY本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种特异于
COVID
‑
19
核衣壳蛋白
(N
‑
蛋白
)
的肽配体，其包含多肽和分子支架，所述多肽包含被至少两个环序列隔开的至少三个反应性基团，所述分子支架与所述多肽的反应性基团形成共价键，使得在分子支架上形成至少两个多肽环
。2.
根据权利要求1所述的肽配体，其中所述环序列包含
3、4、5、6、7、8
或9个氨基酸
。3.
根据权利要求1或权利要求2所述的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由3个氨基酸组成，另一个由9个氨基酸组成；如：其中所述双环肽配体包含以下的氨基酸序列：
C
i
NTWC
ii
MDNDRIYFNC
iii
(SEQ ID NO
：
1)
；和
C
i
KTYC
ii
FMENRYSLSC
iii
(SEQ ID NO
：
12)
；其中
C
i
、C
ii
和
C
iii
分别表示第一
、
第二和第三半胱氨酸残基，或其药学上可接受的盐；具体地：其中所述分子支架是
TBMT
，所述双环肽配体另外包含
N
‑
和
/
或
C
‑
末端添加以及包含以下的氨基酸序列：
A
‑
(SEQ ID NO
：
1)
‑
A(
本文称为
BCY16574)
；和
A
‑
(SEQ ID NO
：
12)
‑
A(
本文称为
BCY16563)。4.
根据权利要求1或权利要求2所述的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由4个氨基酸组成，另一个由6个氨基酸组成；如：其中所述双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
C
i
PQTYC
ii
FINNRYC
iii
(SEQ ID NO
：
2)
；
C
i
QYTFC
ii
ENRYKIC
iii
(SEQ ID NO
：
3)
；
C
i
FRGYC
ii
PQTNLFC
iii
(SEQ ID NO
：
4)
；
C
i
NAWFC
ii
DGRFYMC
iii
(SEQ ID NO
：
13)
；
C
i
IVGYC
ii
PATDDFC
iii
(SEQ ID NO
：
14)
；
C
i
SVGYC
ii
PLTNTFC
iii
(SEQ ID NO
：
15)
；
C
i
SRGYC
ii
PRTNTFC
iii
(SEQ ID NO
：
16)
；
C
i
YVGYC
ii
PATDTFC
iii
(SEQ ID NO
：
17)
；
C
i
TKGYC
ii
PLTDMFC
iii
(SEQ ID NO18)
；
C
i
KRGYC
ii
PVTDTFC
iii
(SEQ ID NO
：
19)
；
C
i
SIGYC
ii
PVTDTFC
iii
(SEQ ID NO
：
20)
；和
C
i
MQNPC
ii
RWVNIPC
iii
(SEQ ID NO
：
21)
；其中
C
i
、C
ii
和
C
iii
分别表示第一
、
第二和第三半胱氨酸残基，或其药学上可接受的盐；具体地：其中所述分子支架是
TBMT
，所述双环肽配体另外包含
N
‑
和
/
或
C
‑
末端添加以及包含选自以下的氨基酸序列：
A
‑
(SEQ ID NO
：
2)
‑
A(
本文称为
BCY16567)
；
A
‑
(SEQ ID NO
：
4)
‑
A(
本文称为
BCY16573)
；
A
‑
(SEQ ID NO
：
14)
‑
A(
本文称为
BCY16571)
；
A
‑
(SEQ ID NO
：
15)
‑
A(
本文称为
BCY16572)
；
A
‑
(SEQ ID NO
：
16)
‑
A(
本文称为
BCY17637)
；
A
‑
(SEQ ID NO
：
17)
‑
A(
本文称为
BCY17638)
；
A
‑
(SEQ ID NO
：
18)
‑
A(
本文称为
BCY17639)
；
A
‑
(SEQ ID NO
：
19)
‑
A(
本文称为
BCY17640)
；和
A
‑
(SEQ ID NO
：
20)
‑
A(
本文称为
BCY17641
；或其中所述分子支架是
TATA
，所述双环肽配体另外包含
N
‑
和
/
或
C
‑
末端添加以及包含选自以下的氨基酸序列：
A
‑
(SEQ ID NO
：
3)
‑
A(
本文称为
BCY16564)
；和
Ac
‑
A
‑
(SEQ ID NO
：
21)
‑
A(
本文称为
BCY20266)
；或其中所述分子支架是
TBCU
，所述双环肽配体另外包含
N
‑
和
/
或
C
‑
末端添加以及包含以下的氨基酸序列：
A
‑
(SEQ ID NO
：
13)
‑
A(
本文称为
BCY16569)。5.
根据权利要求1或权利要求2所述的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由4个氨基酸组成，另一个由8个氨基酸组成；如：其中所述双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
C
i
TTDFC
ii
NSRYIVNTC
iii
(SEQ ID NO
：
5)
；
C
i
SEGWC
ii
FRENRYQVC
iii
(SEQ ID NO
：
22)
；
C
i
TSYFC
ii
NNRFTLNTC
iii
(SEQ ID NO
：
23)
；
C
i
WTDFC
ii
NNRYIVNTC
iii
(SEQ ID NO
：
24)
；
C
i
NGDFC
ii
NNRYIVNTC
iii
(SEQ ID NO
：
25)
；
C
i
DGNFC
ii
DNRYIVNTC
iii
(SEQ ID NO
：
26)
；
C
i
EGDFC
ii
DGRYIVNTC
iii
(SEQ ID NO
：
27)
；
C
i
TTDFC
ii
NNRYVVNRC
iii
(SEQ ID NO
：
28)
；
C
i
TTDFC
ii
NNRYVTQRC
iii
(SEQ ID NO
：
29)
；
C
i
TTDFC
ii
NDRYIVNSC
iii
(SEQ ID NO
：
30)
；
C
i
TTDFC
ii
NDRYIINPC
iii
(SEQ ID NO
：
31)
；
C
i
TTDFC
ii
NDRYITELC
iii
(SEQ ID NO
：
32)
；
C
i
WTDFC
ii
NNRYVVNRC
iii
(SEQ ID NO
：
33)
；
C
i
WTDFC
ii
NNRYVTQRC
iii
(SEQ ID NO
：
34)
；
C
i
DGNFC
ii
DNRYVTQRC
iii
(SEQ ID NO
：
35)
；
C
i
DGNFC
ii
DNRYVVNRC
iii
(SEQ ID NO
：
36)
；
C
i
TTDFC
ii
NNRYVVNQC
iii
(SEQ ID NO
：
37)
；
C
i
TTDFC
ii
NNRYVVNLC
iii
(SEQ ID NO
：
38)
；
C
i
VTDFC
ii
NNRYVVNRC
iii
(SEQ ID NO
：
39)
；
C
i
ETDFC
ii
NNRYVVNRC
iii
(SEQ ID NO
：
40)
；
C
i
GTDFC
ii
NNRYVVNRC
iii
(SEQ ID NO
：
41)
；
C
i
LTDFC
ii
NNRYVVNRC
iii
(SEQ ID NO
：
42)
；
C
i
MTDFC
ii
NNRYVVNRC
iii
(SEQ ID NO
：
43)
；
C
i
LTDFC
ii
NNRYVVNQC
iii
(SEQ ID NO
：
44)
；
C
i
STDVC
ii
KLTGIAIPC
iii
(SEQ ID NO
：
45)
；
C
i
VHDVC
ii
ALTGIHIPC
iii
(SEQ ID NO
：
46)
；
C
i
MHDVC
ii
VLTGVNIPC
iii
(SEQ ID NO
：
47)
；
C
i
THDVC
ii
VLTGISIPC
iii
(SEQ ID NO
：
48)
；
C
i
TVDVC
ii
LLTGLHIPC
iii
(SEQ ID NO
：
49)
；
C
i
QVDVC
ii
ALTGIQIPC
iii
(SEQ ID NO
：
50)
；
C
i
TVDVC
ii
ELTGLHIPC
iii
(SEQ ID NO
：
51)
；
C
i
LVDVC
ii
EITGVQIRC
iii
(SEQ ID NO
：
52)
；
C
i
SVDVC
ii
AITGVHIPC
iii
(SEQ ID NO
：
53)
；
C
i
HVDVC
ii
LITGVNIPC
iii
(SEQ ID NO
：
54)
；和
C
i
TVDVC
ii
AITGVQIPC
iii
(SEQ ID NO
：
55)
；其中
C
i
、C
ii
和
C
iii
分别表示第一
、
第二和第三半胱氨酸残基，或其药学上可接受的盐；具体地：其中所述分子支架是
TBMT
，所述双环肽配体另外包含
N
‑
和
/
或
C
‑
末端添加以及包含选自以下的氨基酸序列：
A
‑
(SEQ ID NO
：
5)
‑
A(
本文称为
BCY16570)
；
A
‑
(SEQ ID NO
：
23)
‑
A(
本文称为
BCY16566)
；
A
‑
(SEQ ID NO
：
24)
‑
A(
本文称为
BCY17624)
；
A
‑
(SEQ ID NO
：
25)
‑
A(
本文称为
BCY17625)
；
A
‑
(SEQ ID NO
：
26)
‑
A(
本文称为
BCY17626)
；
A
‑
(SEQ ID NO
：
27)
‑
A(
本文称为
BCY17627)
；
A
‑
(SEQ ID NO
：
28)
‑
A(
本文称为
BCY17628)
；
A
‑
(SEQ ID NO
：
28)
‑
EALE(
本文称为
BCY18970)
；
A
‑
(SEQ ID NO
：
28)
‑
GSDN(
本文称为
BCY18971)
；
A
‑
(SEQ ID NO
：
28)
‑
DDYH(
本文称为
BCY18972)
；
AYTD
‑
(SEQ ID NO:28)
‑
A(
本文称为
BCY18974)
；
QYES
‑
(SEQ ID NO:28)
‑
A(
本文称为
BCY18975)
；
RRAV
‑
(SEQ ID NO:28)
‑
A(
本文称为
BCY18976)
；
EKQY
‑
(SEQ ID NO:28)
‑
A(
本文称为
BCY18977)
；
RRAV
‑
(SEQ ID NO:28)
‑
DDYH(
本文称为
BCY18978)
；
QYES
‑
(SEQ ID NO:28)
‑
GSDN(
本文称为
BCY18979)
；
Ac
‑
A
‑
(SEQ ID NO:28)
‑
A(
本文称为
BCY20263)
；
A
‑
(SEQ ID NO:29)
‑
A(
本文称为
BCY17629)
；
A
‑
(SEQ ID NO:30)
‑
A(
本文称为
BCY17630)
；
A
‑
(SEQ ID NO:31)
‑
A(
本文称为
BCY17631)
；
A
‑
(SEQ ID NO:32)
‑
A(
本文称为
BCY17632)
；
A
‑
(SEQ ID NO:33)
‑
A(
本文称为
BCY17633)
；
Ac
‑
A
‑
(SEQ ID NO:33)
‑
A(
本文称为
BCY20264)
；
A
‑
(SEQ ID NO:34)
‑
A(
本文称为
BCY17634)
；
A
‑
(SEQ ID NO:35)
‑
A(
本文称为
BCY17635)
；
A
‑
(SEQ ID NO:36)
‑
A(
本文称为
BCY17636)
；
A
‑
(SEQ ID NO:37)
‑
SYPR(
本文称为
BCY18973)
；
A
‑
(SEQ ID NO:37)
‑
QEQS(
本文称为
BCY18983)
；
A
‑
(SEQ ID NO:38)
‑
QNKS(
本文称为
BCY18982)
；
MPTS
‑
(SEQ ID NO:39)
‑
A(
本文称为
BCY18984)
；
LEQI
‑
(SEQ ID NO:39)
‑
A(
本文称为
BCY18985)
；
HSLI
‑
(SEQ ID NO:39)
‑
A(
本文称为
BCY18986)

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：拜斯科技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：