【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及多肽，其与分子支架共价结合，使得在支架的连接点之间对向存在两个或更多个肽环。具体地，本专利技术描述了与自然杀伤(nk)细胞结合的肽。本专利技术还包括包含至少两个所述双环肽配体的多聚结合复合物。本专利技术还包括包含所述肽配体或所述多聚结合复合物的药物组合物以及所述肽配体、多聚结合复合物和药物组合物在预防、抑制或治疗由自然杀伤(nk)细胞介导的疾病或疾患(如炎性疾患、自身免疫性疾病和癌症)中的用途。
技术介绍
1、环肽能够以高亲和力和特异性与蛋白质靶标结合，因此是对于治疗剂开发有吸引力的分子类别。事实上，临床上已经成功使用了数种环肽，例如抗菌肽万古霉素、免疫抑制剂环孢霉素或抗癌药奥曲肽(driggers等人(2008),nat rev drug discov 7(7),608-24)。良好的结合特性是由于肽与靶标之间形成的相对较大的相互作用表面以及环状结构的构象柔韧性降低所致。通常，大环与数百平方埃的表面结合，例如环肽cxcr4拮抗剂cvx15(wu等人(2007),science 330,1066-71)、具有与整联蛋白αvb3结合的arg-gly-asp基序的环肽(xiong等人(2002),science 296(5565),151-5)或结合尿激酶型纤溶酶原激活因子的环肽抑制剂upain-1(zhao等人(2007),j struct biol 160(1),1-10)。
2、由于其环状构型，肽大环比线性肽柔韧性差，导致与靶标结合后熵损失较小，并导致更高的结合亲和力。与线性肽相比，降低的柔韧性还导致
3、不同的研究团队先前已将具有半胱氨酸残基的多肽系于(tether)一个合成的分子结构上(kemp和mcnamara(1985),j.org.chem；timmerman等人(2005),chembiochem)。meloen和同事已使用三(溴甲基)苯和相关分子将多个肽环快速定量地环化至合成支架上，以结构模拟蛋白质表面(timmerman等人(2005),chembiochem)。产生候选药物化合物的方法，其中通过将含半胱氨酸的多肽与分子支架(例如1,1’,1”-(1,3,5-三嗪烷-1,3,5-三基)三丙-2-烯-1-酮(tata))连接来产生所述化合物(heinis等人(2014)angewandte chemie,international edition 53(6)1602-1606)。
4、已经开发了基于噬菌体展示的组合方法以生成和筛选针对感兴趣的靶标的双环肽的大型文库(heinis等人(2009),nat chem biol 5(7),502-7和wo 2009/098450)。简要地，在噬菌体上展示了包含三个半胱氨酸残基和两个六随机氨基酸的区域(cys-(xaa)6-cys-(xaa)6-cys)的线性肽的组合文库，并通过将半胱氨酸侧链共价连接至小分子支架来进行环化。
技术实现思路
1、根据本专利技术的第一方面，提供了一种特异于自然杀伤(nk)细胞的肽配体，其包含多肽和分子支架，所述多肽包含被至少两个环序列隔开的至少三个反应性基团，所述分子支架与所述多肽的反应性基团形成共价键，使得在分子支架上形成至少两个多肽环。
2、根据本专利技术的又进一步的方面，提供了一种药物组合物，其包含如本文所定义的肽配体与一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合。
3、根据本专利技术的进一步的方面，提供了本文定义的肽配体或药物组合物用于预防、抑制或治疗由自然杀伤(nk)细胞介导的疾病或疾患的用途。
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1.一种特异于自然杀伤(NK)细胞的肽配体，其包含多肽和分子支架，所述多肽包含被至少两个环序列隔开的至少三个反应性基团，所述分子支架与所述多肽的反应性基团形成共价键，使得在分子支架上形成至少两个多肽环。
2.根据权利要求1限定的肽配体，其中所述反应性基团包括半胱氨酸或青霉胺残基。
3.根据权利要求1或2限定的肽配体，其中所述双环肽特异于所述NK细胞表面上存在的天然细胞毒性受体，如NKp30、NKp44和NKp46，特别是NKp46。
4.根据权利要求3限定的肽配体，其中所述环序列包含4、5、6或7个氨基酸。
5.根据权利要求3或权利要求4限定的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列的第一个由5个氨基酸组成，第二个由4个氨基酸组成，如：
6.根据权利要求3或权利要求4限定的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列的第一个由5个氨基酸组成，第二个由6个氨基酸组成，如：
7.根据权利要求3或权利要求4限定的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序
8.根据权利要求3或权利要求4限定的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸或青霉胺残基，所述两个环序列的第一个由6个氨基酸组成，第二个由4个氨基酸组成，如：
9.根据权利要求1或权利要求2限定的肽配体，其中所述双环肽特异于所述NK细胞表面上存在的Fc受体，如选自FcγRIIA、FcγRIIB、FcγRIIC、FcγRIIIA和FcγRIIIB的低亲和力Fcγ受体(FcγR)，特别是FcγRIIIA(也称为CD16a)。
10.根据权利要求9限定的肽配体，其中所述环序列包含3、4、5、6、7或8个氨基酸。
11.根据权利要求9或权利要求10限定的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列的第一个由4个氨基酸组成，第二个由8个氨基酸组成，如：
12.根据权利要求9或权利要求10限定的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列的第一个由5个氨基酸组成，第二个由4个氨基酸组成，如：
13.根据权利要求9或权利要求10限定的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列的第一个由6个氨基酸组成，第二个由3个氨基酸组成，如：
14.根据权利要求9或权利要求10限定的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列的第一个由7个氨基酸组成，第二个由3个氨基酸组成，如：
15.根据权利要求9或权利要求10限定的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列的第一个由8个氨基酸组成，第二个由3个氨基酸组成，如：
16.根据权利要求1至15中任一项限定的肽配体，其中所述药学上可接受的盐选自游离酸或钠盐、钾盐、钙盐和铵盐。
17.一种多聚结合复合物，其包含至少两个权利要求1至16中任一项限定的双环肽配体，其中所述肽配体可以是相同的或不同的。
18.根据权利要求17限定的多聚结合复合物，其包含选自BCY15663、BCY15921、BCY15922、BCY15455和BCY18043的NKp46同二聚体。
19.根据权利要求17限定的多聚结合复合物，其包含选自BCY15914、BCY15915和BCY15916的CD16a同二聚体。
20.一种药物组合物，其包含权利要求1至16中任一项限定的肽配体或权利要求17至19中任一项限定的多聚结合复合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合。
21.权利要求1至16中任一项限定的肽配体、或权利要求17至19中任一项限定的多聚结合复合物、或权利要求20的药物组合物在预防、抑制或治疗由自然杀伤(NK)细胞介导的疾病或疾患中的用途，所述疾病或疾患如炎性疾患、自身免疫性疾病和癌症。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种特异于自然杀伤(nk)细胞的肽配体，其包含多肽和分子支架，所述多肽包含被至少两个环序列隔开的至少三个反应性基团，所述分子支架与所述多肽的反应性基团形成共价键，使得在分子支架上形成至少两个多肽环。
2.根据权利要求1限定的肽配体，其中所述反应性基团包括半胱氨酸或青霉胺残基。
3.根据权利要求1或2限定的肽配体，其中所述双环肽特异于所述nk细胞表面上存在的天然细胞毒性受体，如nkp30、nkp44和nkp46，特别是nkp46。
4.根据权利要求3限定的肽配体，其中所述环序列包含4、5、6或7个氨基酸。
5.根据权利要求3或权利要求4限定的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列的第一个由5个氨基酸组成，第二个由4个氨基酸组成，如：
6.根据权利要求3或权利要求4限定的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列的第一个由5个氨基酸组成，第二个由6个氨基酸组成，如：
7.根据权利要求3或权利要求4限定的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列的第一个由5个氨基酸组成，第二个由7个氨基酸组成，如：
8.根据权利要求3或权利要求4限定的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸或青霉胺残基，所述两个环序列的第一个由6个氨基酸组成，第二个由4个氨基酸组成，如：
9.根据权利要求1或权利要求2限定的肽配体，其中所述双环肽特异于所述nk细胞表面上存在的fc受体，如选自fcγriia、fcγriib、fcγriic、fcγriiia和fcγriiib的低亲和力fcγ受体(fcγr)，特别是fcγriiia(也称为cd16a)。
10.根据权利要求9限定的肽配体，其中所述环序列包含3、4、5、6、7或8个氨基酸。
11.根据权利要求9或权利要求10限定的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序...
【专利技术属性】
技术研发人员：N·肯，G·穆德，F·迪福，K·盖纳，L·陈，P·布兰迪斯，C·莱特瑟，S·乌伦布罗赫，L·雷帕什，K·麦克道尔，
申请(专利权)人：拜斯科技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：
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