【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学，涉及一种高纯度ii晶型替格瑞洛的制备方法。
技术介绍
1、替格瑞洛是一种p2y12受体抑制剂，通过选择性地抑制二磷酸腺苷(adp)与其血小板p2y12受体的结合及继发的adp介导的糖蛋白gpⅱb/ⅲa复合物的活化，因此抑制血小板聚集。可用于预防慢性稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合征、缺血性脑卒中等患者发生血栓。替格瑞洛化学名为(1s,2s,3r,5s)-3-[7-{[(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-丙硫基-3h-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1,2-二醇。其结构如下所示。该化合物具有起效迅速、停药后血小板功能恢复快、有效降低心血管不良事件的发生等优势，于2012年获准进入中国，具有疗效可靠、安全性好等优点，受到人们广泛关注。
2、
3、目前在售的替格瑞洛主要作为片剂使用，重复现有文献记载的方法，得到的替格瑞洛纯度相对偏低，多数方法精制后纯度仅能达到99％。为使替格瑞洛能够适用于多种剂型，对其进行精制是必不可少的过程。当前对替格瑞洛精制方面的研究较少，存在较多问题，如：
4、1.结晶溶剂为氯仿，毒性大，不利于工业化生产和环保，且结晶颗粒不均匀，存在较大颗粒，不利于制剂使用；
5、2.采用乙酸乙酯/异辛烷精制法得到的替格瑞洛晶型ⅱ纯度仅能达到98％。
6、3.采用乙酸乙酯/烷烃的混合溶剂制备得到ⅱ晶型替格瑞洛的方法纯度为99.2％～99.5％，混合溶剂难以回收套用；同时在结晶过程
7、4.采用乙腈精制法制得替格瑞洛晶型ⅱ的纯度虽能达到99.7％，但采用静置析晶且进行梯度降温的方式，放料易堵塞管道，对工业化设备要求高，无形中延长了析晶时间，从而增加了人工成本；另外乙腈相对其他溶剂价格偏高，从而增加了物料成本，不利于市场竞争。
8、因此探索一种工艺简单、溶剂残留少、晶型稳定且能够得到高纯度替格瑞洛精制品的精制方法具有重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于克服上述不足之处提供一种高纯度ii晶型替格瑞洛的制备方法，该方法工艺简单易控，溶剂毒性小且溶剂残留易控制，同时溶剂便于回收套用，降低生产成本。使用该方法对替格瑞洛粗品进行精制，大大提高了产品的纯度，可为质量研究和制剂生产提供合格的样品，具有广阔的工业应用前景。
2、本专利技术的目的是通过以下方式实现的：
3、一种高纯度ii晶型替格瑞洛的制备方法，包括如下步骤：
4、一次精制：将有机溶剂a和替格瑞洛粗品搅拌混合均匀，打浆，降温搅拌析晶，得到替格瑞洛粗湿品；所述的有机溶剂a为丙酮、乙酸乙酯、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、异辛烷中的一种或多种；
5、二次精制：替格瑞洛粗湿品用有机溶剂b搅拌溶清后过滤转移至洁净区，在48℃～52℃下保温，在30～60min内加入有机溶剂c，升温至50℃～55℃保温搅拌3h，随后降温搅拌析晶，得到替格瑞洛精制品，其熔点范围为136.0℃～141.0℃；所述的有机溶剂b和有机溶剂c均为丙酮、甲苯中的一种或两种混合。
6、在本专利技术中，所述的一次精制步骤中有机溶剂a优选丙酮和甲苯的混合物。
7、在本专利技术中，所述的一次精制步骤中有机溶剂丙酮与甲苯的质量比为1：9.0～11.0；优选1：10.0。
8、在本专利技术中，所述的一次精制步骤中丙酮与替格瑞洛粗品的质量比为1：2.0～3.0；优选1：2.5。
9、本专利技术的优选技术方案中，替格瑞洛粗品、丙酮与甲苯质量比为2.5：1：10，在一次精制过程中能够除去大部分杂质，且收率相对较高。
10、在本专利技术中，所述的一次精制步骤中的打浆时间控制为1h～2h，温度为45℃～55℃；优选50℃～55℃。
11、在本专利技术中，所述的一次精制步骤中降温搅拌析晶，时间控制为1h～2h，温度为0℃～10℃；优选0℃～5℃。
12、在本专利技术中，所述的二次精制步骤中加入的有机溶剂b为丙酮和甲苯的混合物，有机溶剂c为甲苯，且有机溶剂b中的丙酮、甲苯与有机溶剂c中的甲苯的质量比为1：0.5～1.5：9～11；优选1：1：10。在本专利技术中，所述的二次精制步骤中的溶清温度为50℃～60℃；加入有机溶剂c温度为48℃～52℃。偏离上述范围易造成得到的替格瑞洛精制品纯度及收率偏低，或包裹其他杂晶。
13、本专利技术的优选技术方案中，采用丙酮/甲苯为精制溶剂主要有以下几点：1.丙酮和甲苯对替格瑞洛粗品中的杂质去除效果较好，能得到纯度较高的精制品；2.得到的精制品为ⅱ晶型的替格瑞洛，不含有其他晶型(杂晶)；3.丙酮和甲苯沸点相差较大，方便后续回收套用。
14、在本专利技术中，所述的二次精制步骤中，降温搅拌析晶的温度为0℃～10℃；优选0℃～5℃。
15、在本专利技术中，所述的二次精制步骤中，析晶时间控制为1h～3h；优选2h。
16、本专利技术的有益效果在于：
17、本专利技术提供的高纯度ii晶型替格瑞洛的制备方法，工艺可控，安全性高，可操作性强，避免了高毒性溶剂的使用，且溶剂残留易控制，同时溶剂便于回收套用，降低生产成本。使用本专利技术提出的替格瑞洛粗品精制方法对其进行纯化，大大提高了产品的纯度(高达99.90％)且成本低廉，得到的ii晶型替格瑞洛精制品晶型更加稳定，具备工业化生产前景。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种高纯度II晶型替格瑞洛的制备方法，其特征在于，步骤如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的一次精制步骤中的有机溶剂A为丙酮和甲苯的混合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的丙酮与甲苯的质量比为1：9.0～11.0；优选1：10.0。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的一次精制步骤中丙酮与替格瑞洛粗品的质量比为1：2.0～3.0；优选1：2.5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的一次精制步骤中的在温度为45℃～55℃条件下打浆，时间控制为1h～2h，优选50℃～55℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的一次精制步骤中降温搅拌析晶时间控制为1h～2h，温度为0℃～10℃；优选0℃～5℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的二次精制步骤中加入的有机溶剂B为丙酮和甲苯的混合物，有机溶剂C为甲苯，且有机溶剂B中的丙酮、甲苯与有机溶剂C中的甲苯的质量比为1：0.5～1.5：9～11；优选1：1：10
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的二次精制步骤中溶清温度为50℃～60℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的二次精制步骤中降温析晶的温度为0～10℃；优选0℃～5℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的二次精制步骤中析晶时间控制为1～3h；优选2h。
...【技术特征摘要】
1.一种高纯度ii晶型替格瑞洛的制备方法，其特征在于，步骤如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的一次精制步骤中的有机溶剂a为丙酮和甲苯的混合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的丙酮与甲苯的质量比为1：9.0～11.0；优选1：10.0。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的一次精制步骤中丙酮与替格瑞洛粗品的质量比为1：2.0～3.0；优选1：2.5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的一次精制步骤中的在温度为45℃～55℃条件下打浆，时间控制为1h～2h，优选50℃～55℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：温足裕，卢翔，王宽起，张士文，陈新月，宋增光，
申请(专利权)人：江苏普润生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。