抗感染双环肽配体制造技术

本发明专利技术涉及多肽的多聚体，其与分子支架共价结合，使得在支架的连接点之间对向存在两个或更多个肽环

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗感染双环肽配体


[0001]本专利技术涉及多肽的多聚体，其与分子支架共价结合，使得在支架的连接点之间对向存在两个或更多个肽环
。
本专利技术还描述了使用多肽内的不同连接位点通过各种化学接头以及各种长度和刚性的铰链进行的多肽多聚化
。
特别地，本专利技术描述了作为
ACE2
的高亲和力结合物的肽的多聚体
。
本专利技术还包括包含所述多肽的药物组合物，以及所述多肽在抑制或治疗由
ACE2
介导的疾病或疾患
(
如
COVID
‑
19
感染
)
中的用途，或在对有感染
COVID
‑
19
风险的受试者提供预防中的用途
。

技术介绍

[0002]冠状病毒
2019
病
(COVID
‑
19)
是由严重急性呼吸综合征冠状病毒
2(SARS
‑
CoV
‑
2)
引起的传染病
。
常见症状包括发烧
、
咳嗽和呼吸急促
。
其他症状可以包括疲劳
、
肌肉疼痛
、
腹泻
、
喉咙痛
、
嗅觉丧失和腹痛
。
从暴露至出现症状的时间通常在五天左右，但也可以在两至十四天
。
虽然大多数病例只产生轻微症状，但有些会发展为病毒性肺炎和多器官衰竭
。
截至
2021
年1月6日，全球已报告超过
8600
万例病例，导致超过
180
万人死亡
。
[0003]该病毒主要通过密切接触在人与人之间传播，通常是通过咳嗽
、
打喷嚏或说话时产生的飞沫传播
。
虽然这些飞沫是在呼气时产生的，但它们通常会落到地面或表面上，而不是通过远距离具有感染性
。
人们也可能通过接触被污染的表面然后接触他们的面部而被感染
。
该病毒可以在表面存活长达
72
小时
。
该病毒在症状出现之后的前三天最具传染性，尽管在症状出现之前和在疾病的后期阶段也可能传播
。
[0004]目前，没有针对
COVID
‑
19
的疫苗或特定的抗病毒治疗
。
管理涉及症状治疗
、
支持性护理
、
隔离和实验措施
。
[0005]世界卫生组织
(WHO)
于
2020
年1月
30
日宣布
2019
‑
2020
冠状病毒爆发为国际关注的突发公共卫生事件
(PHEIC)
，并于
2020
年3月
11
日宣布为大流行
。
在世界卫生组织的全部六个区域的许多国家都记录到了该疾病的本地传播
。
[0006]因此，非常需要提供有效的预防和
/
或治疗性治疗以避免或改善与
SARS
‑
CoV
‑
2(
如
COVID
‑
19)
感染相关的症状
。

技术实现思路

[0007]根据本专利技术的第一个方面，提供了一种多聚结合复合物，其包含至少两个双环肽配体，其中所述肽配体可以相同或不同，其中每个包含特异于
ACE2
的肽配体，所述肽配体包含多肽和分子支架，所述多肽包含被至少两个环序列隔开的至少三个反应性基团，所述分子支架与所述多肽的反应性基团形成共价键，使得在分子支架上形成至少两个多肽环
。
[0008]根据本专利技术的一个进一步的方面，提供了一种药物组合物，其包含如本文所定义的多聚结合复合物，与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合
。
[0009]根据本专利技术的进一步的方面，提供了如本文所定义的多聚结合复合物，其用于抑制或治疗由
SARS
‑
CoV
‑2感染介导的疾病或疾患
、
或对有感染
SARS
‑
CoV
‑2风险的受试者提供
预防
。
具体实施方式
[0010]根据本专利技术的第一个方面，提供了一种多聚结合复合物，其包含至少两个双环肽配体，其中所述肽配体可以相同或不同，其中每个包含特异于
ACE2
的肽配体，所述肽配体包含多肽和分子支架，所述多肽包含被至少两个环序列隔开的至少三个反应性基团，所述分子支架与所述多肽的反应性基团形成共价键，使得在分子支架上形成至少两个多肽环
。
[0011]本专利技术描述了一系列使用所述双环肽内的不同连接位点通过各种化学接头以及各种长度和刚性的铰链的多聚化的双环肽，其以广泛的效力和疗效结合并激活
SARS
‑
CoV
‑
2。
[0012]技术人员应当理解，本专利技术的概念是认识到，相较于含有单个双环肽的相应单体结合复合物，多重排列的
(
多聚体
)
双环肽凭借所述多聚结合复合物的所得特性提供了协同益处
。
例如，本专利技术的多聚结合复合物通常比其单体对应物具有更高水平的结合效力或亲合力
(
如本文中通过
Kd
值测量的
)。
此外，本专利技术的多聚结合复合物被设计得足够小以能够被肾脏清除
。
[0013]不受理论的束缚，据信多聚化的双环肽能够通过同型交联多于一个的相同受体来激活受体
。
因此，在一个实施方案中，所述双环肽配体对
ACE2
内的相同靶标具有特异性
。
在进一步的实施方案中，多聚结合复合物包含至少两个相同的双环肽配体
。“相同”是指具有相同氨基酸序列的双环肽，最关键的是相同的氨基酸序列是指所述双环肽的结合部分
(
例如，在连接位置上的序列可以不同
)。
在该实施方案中，多聚结合复合物内的每个双环肽将与
ACE2
的相同靶标上完全相同的表位结合
——
所得靶标结合复合物因此将产生同二聚体
(
如果多聚复合物包含两个相同的双环肽
)、
同三聚体
(
如果多聚复合物包含三个相同的双环肽
)
或同四聚体
(
如果多聚复合物包含四个相同的双环肽
)
等
。
[0014]在可替选的实施方案中，多聚结合复合物包含至少两个不同的双环肽配体
。“不同”是指具有不同氨基酸序列的双环肽...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种多聚结合复合物，其包含至少两个双环肽配体，其中所述肽配体可以相同或不同，其中每个包含特异于
ACE2
的肽配体，所述肽配体包含多肽和分子支架，所述多肽包含被至少两个环序列隔开的至少三个反应性基团，所述分子支架与所述多肽的反应性基团形成共价键，使得在分子支架上形成至少两个多肽环
。2.
根据权利要求1所述的多聚结合复合物，其中所述环序列包含
4、5、6
或8个氨基酸
。3.
根据权利要求1或权利要求2所述的多聚结合复合物，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的一个由4个氨基酸组成，另一个由8个氨基酸组成，如：其中所述双环肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
G
i
HKFPC
ii
RDPQQYLFC
iii
(SEQ ID NO
：
1)
；
C
i
TSPMC
ii
YVLKHQNRC
iii
(SEQ ID NO
：
2)
；
C
i
TRPWC
ii
HSLLPRATC
iii
(SEQ ID NO
：
3)
；
C
i
GRQFC
ii
HTLMPRHLC
iii
(SEQ ID NO
：
4)
；
C
i
VRSHC
ii
SSLLPRIHC
iii
(SEQ ID NO
：
5)
；
C
i
APILC
ii
RWAERQGYC
iii
(SEQ ID NO
：
9)
；
C
i
NAVLC
ii
SWARANSFC
iii
(SEQ ID NO
：
10)
；
C
i
NAVLC
ii
S[1Nal]ARANSFC
iii
(SEQ ID NO
：
11)
；
C
i
NAVLC
ii
S[2Nal]ARANSFC
iii
(SEQ ID NO
：
12)
；
C
i
NAVLC
ii
SVV[Aib]RANSFC
iii
(SEQ ID NO
：
13)
；
C
i
NAVLC
ii
SWA[HArg]ANSFC
iii
(SEQ ID NO
：
14)
；和
C
i
NSYTC
ii
YIKHILG[Agb]C
iii
(SEQ ID NO
：
19)
；其中，
C
i
、C
ii
和
C
iii
分别表示第一
、
第二和第三半胱氨酸残基，
1Nal
表示1‑
萘丙氨酸，
2Nal
表示2‑
萘丙氨酸，
Aib
表示氨基异丁酸，
Agb
表示2‑
氨基
‑4‑
胍基丁酸，
HArg
表示高精氨酸或其药学上可接受的盐，具体地其中所述分子支架是
TATA
，所述双环肽配体另外包含
N
‑
和
/
或
C
‑
末端添加以及包含选自以下的氨基酸序列：
A
‑
(SEQ ID NO
：
1)
‑
A(
本文称为
BCY15296)
；
A
‑
(SEQ ID NO
：
2)
‑
A(
本文称为
BCY15295)
；
A
‑
(SEQ ID NO
：
3)
‑
A(
本文称为
BCY15293)
；
A
‑
(SEQ ID NO
：
4)
‑
A(
本文称为
BCY15292)
；
A
‑
(SEQ ID NO
：
5)
‑
A(
本文称为
BCY15291)
；
A
‑
(SEQ ID NO
：
9)
‑
A(
本文称为
BCY15425)
；
A
‑
(SEQ ID NO:10)
‑
A(
本文称为
BCY15429)
；
A
‑
(SEQ ID NO:11)
‑
A(
本文称为
BCY16866)
；
A
‑
(SEQ ID NO:12)
‑
A(
本文称为
BCY16867)
；
A
‑
(SEQ ID NO:13)
‑
A(
本文称为
BCY16872)
；
A
‑
(SEQ ID NO:14)
‑
A(
本文称为
BCY16874)
；
Ac
‑
(SEQ ID NO:14)
‑
[K(PYA)](
本文称为
BCY18784)
；和
Ac
‑
(SEQ ID NO:19)(
本文称为
BCY18748)
；
其中
PYA
表示戊炔酸；或者其中所述分子支架是
TATA
，所述双环肽另外包含
N
‑
和
/
或
C
‑
末端添加和标记部分，如荧光素
(F1)
，以及包含选自以下的氨基酸序列：
A
‑
(SEQ ID NO:1)
‑
A
‑
[Sar6]
‑
[KFl](
本文称为
BCY15288)
；
A
‑
(SEQ ID NO:2)
‑
A
‑
[Sar6]
‑
[KFl](
本文称为
BCY15287)
；
A
‑
(SEQ ID NO:3)
‑
A
‑
[Sar6]
‑
[KFl](
本文称为
BCY15285)
；
A
‑
(SEQ ID NO:4)
‑
A
‑
[Sar6]
‑
[KFl](
本文称为
BCY15284)
；和
A
‑
(SEQ ID NO:5)
...

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：拜斯科技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：