【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及共价结合分子支架的多肽，使得两个或更多个肽环在与支架的连接点之间对向存在。具体地，本专利技术描述了与trem2结合的肽。本专利技术还涉及包含至少两个所述双环肽配体的多聚结合复合物。本专利技术还包括包含所述肽配体和多聚结合复合物的药物组合物以及所述肽配体、多聚结合复合物和药物组合物在预防、抑制或治疗由trem2介导的疾病或病症中的用途。
技术介绍
1、环肽能够以高亲和力和特异性结合蛋白质靶标，因此是对于治疗剂开发有吸引力的分子类型。事实上，临床上已经成功使用了几种环肽，例如抗菌肽万古霉素、免疫抑制剂药物环孢菌素或抗癌药奥曲肽(driggers等人(2008)，nat rev drug discov 7(7)，608-24)。良好的结合特性是由肽和靶标之间形成的相对较大的相互作用表面以及环状结构的构象柔韧性降低导致的。通常，大环结合数百平方埃的表面，例如环肽cxcr4拮抗剂cvx15(wu等人(2007)，science 330，1066-71)，一种具有与整合素αvb3结合的arg-gly-asp基序的环肽(xiong等人(2002)，science 296(5565),151-5)，或与尿激酶型纤溶酶原活化剂结合的环肽抑制剂upain-1(zhao等人(2007)，j.struct.biol.160(1),1-10)。
2、由于其环状构型，大环肽比线性肽柔性低，导致在结合靶标时熵损失较少，得到了较高的结合亲和性。降低的柔性还导致锁定靶标特异性构象，与线性肽相比增加结合特异性。这种作用已经通过一种有效的、
3、不同的研究团队先前已经将具有半胱氨酸残基的多肽连接到合成分子结构上(kemp和mcnamara(1985),j.org.chem；timmerman等人(2005)，chembiochem)。meloen及其同事已经使用三(溴甲基)苯和相关分子将多个肽环快速和定量地环化到合成支架上，用于蛋白质表面的结构模拟(timmerman等人(2005)，chembiochem)。产生候选药物化合物的方法，其中通过将含半胱氨酸的多肽连接至分子支架(例如，1,1’,1”-(1,3,5-三嗪烷-1,3,5-三基)三丙-2-烯-1-酮(tata))来产生所述化合物(heinis等人(2014)，angewandtechemie，国际版，53(6)1602-1606)。
4、已经开发了基于噬菌体展示的组合方法以产生并筛选出针对目标靶标的双环肽的大型文库(heinis等人(2009)，nat.chem.biol.5(7)，502-7和wo 2009/098450)。简而言之，在噬菌体上展示含有三个半胱氨酸残基和两个区域的六个随机氨基酸的线性肽(cys-(xaa)6-cys-(xaa)6-cys)的组合文库，并通过将半胱氨酸侧链共价连接至一个小分子支架而环化。
技术实现思路
1、根据本专利技术的第一方面，提供了特异于trem2的肽配体，其包含多肽和分子支架，所述多肽包含被至少两个环序列隔开的至少三个反应性基团，所述分子支架与所述多肽的反应性基团形成共价键，使得在分子支架上形成至少两个多肽环。
2、根据本专利技术的另一方面，提供了多聚结合复合物，其包含至少两个双环肽配体，其中所述肽配体可以相同或不同，每个肽配体包含特异于trem2的肽配体，其包含多肽和分子支架，所述多肽包含被至少两个环序列隔开的至少三个反应性基团，所述分子支架与所述多肽的反应性基团形成共价键，使得在分子支架上形成至少两个多肽环。
3、根据本专利技术的又一个方面，提供了药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合的本文定义的肽配体或多聚结合复合物。
4、根据本专利技术的另一方面，提供了如本文所定义的肽配体、多聚结合复合物或药物组合物，其用于预防、抑制或治疗由trem2介导的疾病或病症。
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1.一种特异于TREM2的肽配体，其包含多肽和分子支架，所述多肽包含被至少两个环序列隔开的至少三个反应性基团，所述分子支架与所述多肽的反应性基团形成共价键，使得在分子支架上形成至少两个多肽环。
2.根据权利要求1所述的肽配体，其中所述反应性基团包含半胱氨酸残基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的肽配体，其中所述环序列包含3或6个氨基酸。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，其中第一个环序列由3个氨基酸组成，第二个环序列由6个氨基酸组成。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，其中第一个环序列由3个氨基酸组成，第二个环序列由6个氨基酸组成，并且所述环序列包含具有下式的氨基酸序列：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的肽配体，其中所述药学上可接受的盐选自游离酸或钠盐、钾盐、钙盐或铵盐。
7.一种多聚结合复合物，其包含至少两种根据权利要求1至6中任一项所述的肽配体。
8.根据权利
9.根据权利要求8所述的多聚结合复合物，其中m代表2并且CHM是式(A)的基序：
10.根据权利要求8所述的多聚结合复合物，其中m代表3并且CHM是式(B)的基序：
11.根据权利要求8所述的多聚结合复合物，其中m代表4并且CHM是式(C)的基序：
12.一种药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合的根据权利要求1至6中任一项所述的肽配体或根据权利要求7至11中任一项所述的多聚结合复合物。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的肽配体或根据权利要求7至11中任一项所述的多聚结合复合物或根据权利要求12所述的药物组合物，其用于预防、抑制或治疗由TREM2介导的疾病或病症。
14.根据权利要求13所述使用的肽配体，其中所述由TREM2介导的疾病或病症选自痴呆、额颞叶痴呆、阿尔茨海默病、Nasu-Hakola病和多发性硬化症。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种特异于trem2的肽配体，其包含多肽和分子支架，所述多肽包含被至少两个环序列隔开的至少三个反应性基团，所述分子支架与所述多肽的反应性基团形成共价键，使得在分子支架上形成至少两个多肽环。
2.根据权利要求1所述的肽配体，其中所述反应性基团包含半胱氨酸残基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的肽配体，其中所述环序列包含3或6个氨基酸。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，其中第一个环序列由3个氨基酸组成，第二个环序列由6个氨基酸组成。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，其中第一个环序列由3个氨基酸组成，第二个环序列由6个氨基酸组成，并且所述环序列包含具有下式的氨基酸序列：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的肽配体，其中所述药学上可接受的盐选自游离酸或钠盐、钾盐、钙盐或铵盐。
7.一种多聚结合复合物，其包含至少两种根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·布伦南，A·布朗，L·陈，J·戴维斯，Y·德米德丘克，D·迪恩佐，E·戈万斯，R·麦克罗里，E·迈阿德，E·摩菲，M·里格比，M·斯金纳，T·史密斯，S·斯坦威，
申请(专利权)人：拜斯科技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：
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