特异性针对制造技术

本发明专利技术涉及多肽，其共价结合到分子支架上，使得两个或多个肽环潜伏在到该支架的附接点之间

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】特异性针对P
‑
选择素的双环肽配体
专利

[0001]本专利技术涉及多肽，其共价结合到分子支架上，使得两个或多个肽环潜伏
(subtend)
在到该支架的附接点之间
。
具体而言，本专利技术描述了与
P
‑
选择素结合的肽
。
本专利技术还涉及多肽的多聚体结合复合物，其共价结合到分子支架上，使得作为
P
‑
选择素结合剂的两个或多个肽环潜伏在到该支架的附接点之间
。
本专利技术还包括包含所述肽和复合物
、
与一个或多个效应基团和
/
或功能基团缀合的药物缀合物，以及包含所述肽配体
、
复合物和药物缀合物的药物组合物，以及所述肽配体和药物缀合物在预防
、
抑制或治疗由例如
P
‑
选择素的细胞粘附分子介导的疾病或病症中的用途，所述疾病或病症包括血管闭塞危象和镰状细胞病相关病况
、
癌症或
COVID
‑
19。
[0002]专利技术背景
[0003]环肽能够以高亲和力和特异性与蛋白质靶标结合，因此是开发治疗药物的有吸引力的分子类别
。
事实上，几种环肽已经在临床上成功使用，例如抗菌肽万古霉素
、
免疫抑制剂药物环孢素或抗癌药物奥曲肽
(Driggers et al.(2008),Nat.Rev.Drug.Discov.7(7),608
‑
24)。
良好的结合性能是由于肽和靶标之间形成的相对较大的相互作用表面以及环状结构的构象柔性降低
。
通常，大环与几百平方埃的表面结合，例如环肽
CXCR4
拮抗剂
CVX15(Wu et al.(2007),Science 330,1066
‑
71)、
与整合素
α
Vb3
结合的具有
Arg
‑
Gly
‑
Asp
基序的环肽
(Xiong et al.(2002),Science 296(5565),151
‑
5)
或与尿激酶型纤溶酶原激活剂结合的环肽抑制剂
upain
‑
1(Zhao et al.(2007),J.Struct.Biol.160(1),1
‑
10)。
[0004]由于其环状构型，肽大环的柔性不如线性肽，导致与靶标结合后熵的损失较小，并导致更高的结合亲和力
。
与线性肽相比，柔性的降低还导致锁定靶标特异性构象，从而提高结合特异性
。
这种效应已经通过基质金属蛋白酶
8(MMP
‑
8)
的有效和选择性抑制剂得到证明，当其环打开时，该抑制剂失去了其对其他
MMP
的选择性
(Cherney etal.(1998),J.Med.Chem.41(11),1749
‑
51)。
通过大环化获得的良好结合性质在具有超过一个肽环的多环肽中更为明显，例如在万古霉素
、
乳酸链球菌素和放线菌素中
。
[0005]不同的研究团队之前已经将带有半胱氨酸残基的多肽拴到合成分子结构上
(Kemp and McNamara(1985),J.Org.Chem
；
Timmerman etal.(2005),ChemBioChem)。Meloen
及其同事已经使用三
(
溴甲基
)
苯和相关分子将多个肽环快速且定量环化到合成支架上，以实现蛋白质表面的结构模拟
(Timmerman et al.(2005),ChemBioChem)。
用于生成候选药物化合物的方法，其中所述化合物通过将含有多肽的半胱氨酸连接到分子支架上生成，例如
1,1',1
”‑
(1,3,5
‑
三嗪烷
‑
1,3,5
‑
三基
)
三丙烷
‑2‑
烯
‑1‑
酮
(TATA)(Heinis et al.(2014)Angewandte Chemie,International Edition 53(6)1602
‑
1606)。
[0006]已经开发了基于噬菌体展示的组合方法，以生成和筛选针对感兴趣的靶标的大型双环肽文库
(Heinis et al.(2009),Nat.Chem.Biol.5(7),502
‑7和
WO 2009/098450)。
简言之，将含有三个半胱氨酸残基和六个随机氨基酸
(Cys
‑
(Xaa)6‑
Cys
‑
(Xaa)6‑
Cys)
的两个区域
的线性肽的组合文库展示在噬菌体上，并通过将半胱氨酸侧链共价连接到小分子支架进行环化
。
[0007]专利技术概述
[0008]根据本专利技术的第一方面，提供一种特异性针对
P
‑
选择素的肽配体，其包含多肽和分子支架，所述多肽包含由至少两个环序列分开的至少三个反应基团，所述分子支架与多肽的反应基团形成共价键，使得在所述分子支架上形成至少两个多肽环
。
[0009]根据本专利技术的进一步的方面，提供一种多聚体结合复合物，其包含至少两个肽配体，其中至少一个肽配体如本文所述的特异性针对
P
‑
选择素，并且所述肽配体可以相同或不同，每个肽配体包含多肽和分子支架，所述多肽包含由至少两个环序列分开的至少三个反应基团，所述分子支架与多肽的反应基团形成共价键，使得在所述分子支架上形成至少两个多肽环
。
[0010]根据本专利技术的又一个进一步的方面，提供一种药物缀合物，其包含如本文所述的肽配体或多聚体结合复合物，其缀合至一个或多个效应基团和
/
或功能基团
。
[0011]根据本专利技术的又一个进一步的方面，提供一种药物组合物，其包含如本文所述的肽配体
、
多聚体结合复合物或药物缀合物，其与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合
。
[0012]根据本专利技术的进一步的方面，提供一种肽配体
、
多聚体结合复合物
、
药物缀合物或药物组合物，其用于预防
、
抑制或治疗由
P
‑
选择素介导的疾病或病症
。
[0013]附图的简要说明
[0014]图1：
P
‑
选择素流动粘附测定的示意图
。
[0015]图2：
BCY12262...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种特异性针对
P
‑
选择素的肽配体，其包含多肽和分子支架，所述多肽包含由至少两个环序列分开的至少三个反应基团，所述分子支架与多肽的反应基团形成共价键，使得在所述分子支架上形成至少两个多肽环
。2.
根据权利要求1所定义的肽配体，其中所述反应基团包含半胱氨酸残基
。3.
根据权利要求1或权利要求2所定义的肽配体，其中所述肽配体包含基序
WCDV
或其修饰的衍生物
。4.
根据权利要求1至3至任一项所定义的肽配体，其中所述环序列包含4个或6个氨基酸
。5.
根据权利要求1至4至任一项所定义的肽配体，其中所述环序列包含由两个环序列分开的三个半胱氨酸残基，两个环序列中的第一环序列由4个氨基酸组成，而两个环序列中的第二环序列由6个氨基酸组成
。6.
根据权利要求5所定义的肽配体，其中所述肽配体包含以下的氨基酸序列或其修饰的衍生物或药学上可接受的盐：
C
i
‑
X1‑
X2‑
X3‑
X4‑
C
ii
‑
D
‑
V
‑
X5‑
X6‑
X7‑
X8‑
C
iii
(SEQ ID NO:1)
，其中
X1代表
D
或
Y
；
X2代表
A
或
M
；
X3代表
D
或
E
；
X4代表
W、1Nal
或
Trp(Me)
；
X5代表
P
或
T
；
X6代表
S
或
D
；
X7代表
L
或
Y
；
X8代表
P
或
G
；其中
1Nal
代表1‑
奈基丙氨酸，
Trp(Me)
代表甲基色氨酸，
C
i
、C
ii
和
C
iii
分别代表第一半胱氨酸残基
、
第二半胱氨酸残基和第三半胱氨酸残基
。7.
根据权利要求6所定义的肽配体，其中
X4代表
W。8.
根据权利要求6或权利要求7所定义的肽配体，其中
C
i
‑
X1‑
X2‑
X3‑
X4‑
C
ii
‑
D
‑
V
‑
X5‑
X6‑
X7‑
X8‑
C
iii
(SEQ ID NO:1)
的肽配体包含选自以下的氨基酸序列或其修饰的衍生物或药学上可接受的盐：
C
i
DAD[1Nal]C
ii
DVPSLPC
iii
(SEQ ID NO:2)
；
C
i
DADWC
ii
DVPSLPC
iii
(SEQ ID NO:3)
；
C
i
YME[1Nal]C
ii
DVTDYGC
iii
(SEQ ID NO:4)
；
C
i
YME[Trp(Me)]C
ii
DVTDYGC
iii
(SEQ ID NO:5)
；和
C
i
YMEWC
ii
DVTDYGC
iii
(SEQ ID NO:6)
；其中
C
i
、C
ii
和
C
iii
分别代表第一半胱氨酸残基
、
第二半胱氨酸残基和第三半胱氨酸残基，所述肽配体例如：
A
‑
(SEQ ID NO:2)
‑
A(
本文称为
BCY12027)
；
H2N
‑
A
‑
(SEQ ID NO:2)
‑
A
‑
[K(PYA)](
本文称为
BCY12026)
；
A
‑
(SEQ ID NO:3)
‑
A(
本文称为
BCY11648)
；
H2N
‑
A
‑
(SEQ ID NO:3)
‑
A
‑
[K(PYA)](
本文称为
BCY12025)
；
Ac
‑
A
‑
(SEQ ID NO:4)
‑
A(
本文称为
BCY11279)
；
A
‑
(SEQ ID NO:4)
‑
A
‑
[K(PYA)](
本文称为
BCY11890)
；
Ac
‑
A
‑
(SEQ ID NO:5)
‑
A(
本文称为
BCY11281)
；
Ac
‑
(SEQ ID NO:6)(
本文称为
BCY9717)
；
A
‑
(SEQ ID NO:6)
‑
A(
本文称为
BCY10194)
；
A
‑
(SEQ ID NO:6)
‑
A
‑
[K(PYA)](
本文称为
BCY18041)
；
[PYA]
‑
A
‑
(SEQ ID NO:6)
‑
A
‑
NH2(
本文称为
BCY10910)
；和
Ac
‑
A
‑
(SEQ ID NO:6)
‑
[K(PYA)]
‑
NH2(
本文称为
BCY10911)
，其中
PYA
代表炔丙基酸，所述肽配体特别是：
A
‑
(SEQ ID NO:2)
‑
A(
本文称为
BCY12027)
；
H2N
‑
A
‑
(SEQ ID NO:2)
‑
A
‑
[K(PYA)](
本文称为
BCY12026)
；
H2N
‑
A
‑
(SEQ ID NO:3)
‑
A
‑
[K(PYA)](
本文称为
BCY12025)
；和
A
‑
(SEQ ID NO:3)
‑
A(
本文称为
BCY11648)
；所述肽...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：拜斯科技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：