螯合物制造技术

本发明专利技术公开了一种螯合

【技术实现步骤摘要】
螯合物Gd
‑
DOTA
‑
GVR及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种螯合物
Gd
‑
DOTA
‑
GVR
及其制备方法与应用
。

技术介绍

[0002]胰腺癌是常见消化道恶性肿瘤，其中多数为胰腺导管腺癌
(Pancreatic Ductal Adenocarcinoma,PDAC)
，恶行程度极高，其发病数
(496000)
与死亡数相当
(466000)
， 对胰腺癌患者而言，发现即意味着宣判死亡
。
且随着全球老龄化的到来，预测
2025 年胰腺癌死亡人数将会超过乳腺癌位列恶性肿瘤第3位
。
胰腺癌起病较为隐匿，其临 床表现为病情发展快
、
恶化程度高
、
易转移，预后极差，
80
％左右的胰腺癌患者确诊 时已为晚期，根治性手术切除率不到
20
％，对放化疗产生抗性，靶向
CTLA
‑4和
PD
‑
1 抗体的免疫治疗对
PDAC
疗效甚微
。
提高胰腺癌的预后，迫切需要新的治疗手段！
[0003]中子俘获治疗
(Neutron capture therapy
，
NCT)
是将亲瘤化合物引入体内并聚积 在肿瘤组织中，该靶向化合物里的特殊核素能够俘获中子发生很强的核反应产生次级 杀伤性辐射，从而达到治疗目的的方法
。
硼中子俘获治疗
(Boron Neutron CaptureTherapy,BNCT)
在临床是已成功应用于治疗复发性脑胶质瘤
、
头颈部复发性肿瘤和恶 性黑色素瘤
。
在
BNCT
治疗中，将足量的
10
B
选择性递送到肿瘤细胞内是治疗成功的 关键，目前已获批用于
BNCT
临床的药物已由第一代药物
BSH
更新到第二代的
BPA
， 但二代药物
BPA
的肿瘤摄取浓度即靶向性仍不够理想，且药物引入体内后在体内各组 织及肿瘤组织的分布难以实现可视化
。
我国研究人员在新型硼药上做了大量研究，但 这些新分子几乎只停留在结构设计与基础探索研究，发展遇瓶颈
。
以提高肿瘤特异性 和摄取量为目标的新一代药物是中子俘获治疗的关键
。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种螯合物
Gd
‑
DOTA
‑
GVR。
[0005]本专利技术所提供的螯合物
Gd
‑
DOTA
‑
GVR
的结构式如式
I
所示：
[0006][0007]本专利技术还提供了上述螯合物
Gd
‑
DOTA
‑
GVR
的制备方法
。
[0008]本专利技术所提供的螯合物
Gd
‑
DOTA
‑
GVR
的制备方法，包括下述步骤：
[0009]1)
合成
DOTA
‑
GVR
多肽；其中，所述
GVR
多肽的氨基酸序列如下所示： RGDLATLRQLAQEDGVVGVR(SEQ ID NO:1)
；
[0010]2)
将所述
DOTA
‑
GVR
多肽与
pH4
‑5的乙酸氨
‑
冰醋酸溶液在
60
±
5℃
水浴
10
±
2 分钟，记作
A
溶液；
[0011]3)
水浴结束后，向所述
A
溶液中加入
Gd
标准溶液，记作
B
溶液；
60℃
水浴
/
振 荡过夜，记作
C
溶液；
[0012]4)
用
NaOH
溶液调节所述
C
溶液的
pH
值至7±
0.5
，超速离心沉淀后取上清即为 Gd
‑
DOTA
‑
GVR。
[0013]上述方法步骤
2)
中，所述
pH4
‑5的乙酸氨
‑
冰醋酸溶液的配制方法如下：称
3.95g 醋酸铵，加超纯水定容至
25ml
，再加冰醋酸
3ml。
[0014]上述方法步骤
2)
中，所述
DOTA
‑
GVR
多肽与
pH4
‑5的乙酸氨
‑
冰醋酸溶液的配 比为
100ug
：
100ul。
[0015]上述方法步骤
3)
中，
Gd
标准溶液的浓度为
1mg/ml。
所述
DOTA
‑
GVR
多肽与所 述
Gd
标准溶液的配比为
100ug
：
310ul。
[0016]本专利技术还提供了上述螯合物
Gd
‑
DOTA
‑
GVR
的应用
。
[0017]本专利技术所提供的螯合
Gd
‑
DOTA
‑
GVR
的应用是其在下述至少一方面中的应用：
[0018]1)
用于整合素受体靶向的磁共振
(MR)
分子成像；
[0019]2)
用于靶向肿瘤整合素受体
α
V
β6的磁共振成像造影剂；
[0020]3)
用于制备肿瘤放疗增敏剂；
[0021]4)
用于制备中子俘获治疗用的药物
。
[0022]其中，所述整合素受体靶向的部位为肿瘤，具体如胰腺癌
。
[0023]所述肿瘤可为
α
V
β6高表达的肿瘤，如胰腺癌等
。
所述放疗具体可为
X
射线治疗
、 中
子射线俘获治疗
。
[0024]所述中子俘获治疗用于治疗癌症，具体如胰腺癌
。
[0025]本专利技术还保护一种用于肿瘤靶向的磁共振成像造影剂
。
[0026]所述磁共振成像造影剂，包括螯合
Gd
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种螯合
Gd
‑
DOTA
‑
GVR
，其结构式如式
I
所示：
。2.
权利要求1所述螯合
Gd
‑
DOTA
‑
GVR
的制备方法，包括下述步骤：
1)
合成
DOTA
‑
GVR
多肽；其中，所述
GVR
多肽的氨基酸序列如下所示：
RGDLATLRQLAQEDGVVGVR(SEQ ID NO:1)
；
2)
将所述
DOTA
‑
GVR
多肽与
pH4
‑5的乙酸氨
‑
冰醋酸溶液在
60
±
5℃
水浴
10
±2分钟，记作
A
溶液；
3)
水浴结束后，向所述
A
溶液中加入
Gd
标准溶液，记作
B
溶液；
60℃
水浴
/
振荡过夜，记作
C
溶液；
4)
用
NaOH
溶液调节所述
C
溶液的
pH
值至7±
0.5
，超速离心沉淀后取上清即为
Gd
‑
DOTA
‑
GVR。3.
根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤
2)
中，所述
pH4
‑5的乙酸氨
‑
冰醋酸溶液的配制方法如下：称
3.95g
醋酸铵，加超纯水定容至
25ml
，再加冰醋酸
3ml。4.
根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：庞小溪，陈妮，洪兵，常文瑞，徐倩倩，任虎威，
申请(专利权)人：安徽医科大学第二附属医院，
类型：发明
国别省市：