【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】免疫调节剂
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求
2021
年3月
24
日提交的美国临时申请号
63/165,455
的优先权,将所述申请通过引用以其整体并入
。
电子递交的序列表的引用
[0002]与本申请一起提交的
ASCII
文本文件
(
名称:
3338_281PC01_Seqlisting_ST25
;大小:
5,923
字节;以及创建日期:
2022
年3月
23
日
)
中电子提交的序列表的内容通过引用以其整体并入本文
。
[0003]本公开文本提供了与
PD
‑
L1
结合并且能够抑制
PD
‑
L1
与
PD
‑1和
CD80
的相互作用的大环化合物
。
这些大环化合物展现出体外免疫调节功效,从而使它们成为治疗包括癌症和感染性疾病在内的各种疾病的治疗候选物
。
技术介绍
[0004]程序性死亡蛋白
1(PD
‑
1)
是
CD28
受体家族的抑制性成员,所述受体家族还包括
CD28、CTLA
‑
4、ICOS
和
BTLA。PD
‑1表达于激活的
B
细胞r/>、T
细胞和髓样细胞上
。
[0005]PD
‑1蛋白是
55kDa
的
I
型跨膜蛋白,其是
Ig
基因超家族的一部分
。PD
‑1含有近膜免疫受体酪氨酸抑制基序
(ITIM)
和远膜基于酪氨酸的开关基序
。
尽管在结构上与
CTLA
‑4类似,但
PD
‑1缺少
MYPPY
基序,所述基序对于
CD80 CD86(B7
‑
2)
结合至关重要
。
已经鉴定出
PD
‑1的两个配体,即
PD
‑
L1(B7
‑
H1)
和
PD
‑
L2(b7
‑
DC)。
已经表明在与表达
PD
‑
L1
或
PD
‑
L2
的细胞相互作用后,表达
PD
‑1的
T
细胞的激活下调
。PD
‑
L1
和
PD
‑
L2
二者均是与
PD
‑1结合但不与其他
CD28
家族成员结合的
B7
蛋白家族成员
。PD
‑
L1
配体在多种人类癌症中是丰富的
。PD
‑1与
PD
‑
L1
之间的相互作用导致肿瘤浸润淋巴细胞的减少
、T
细胞受体介导的增殖的减少以及癌性细胞的免疫逃逸
。
免疫抑制可以通过抑制
PD
‑1与
PD
‑
L1
的局部相互作用逆转,并且在
PD
‑1与
PD
‑
L2
的相互作用也被阻断时效应是加性的
。
[0006]还已经表明
PD
‑
L1
可与
CD80
相互作用
。
已经表明表达免疫细胞上
PD
‑
L1/CD80
的相互作用是抑制性相互作用
。
已经表明此相互作用的阻断可消除此抑制性相互作用
。
[0007]当表达
PD
‑1的
T
细胞接触表达其配体的细胞时,响应于抗原刺激的功能活性
(
包括增殖
、
细胞因子分泌和细胞毒性
)
降低
。PD
‑
1/PD
‑
L1
或
PD
‑
L2
相互作用在感染或肿瘤的消退过程中或自我形成过程中下调免疫应答
。
慢性抗原刺激
(
诸如在肿瘤疾病或慢性感染过程中发生的慢性抗原刺激
)
产生这样的
T
细胞,其表达升高水平的
PD
‑1并且在对慢性抗原的活性方面是功能失调的
。
这被称为“T
细胞耗竭”。B
细胞也展示出
PD
‑
1/PD
配体抑制和“耗竭”。
[0008]已经表明使用针对
PD
‑
L1
的抗体阻断
PD
‑
1/PD
‑
L1
连接可在许多系统中恢复和增强
T
细胞激活
。
患有晚期癌症的患者受益于用针对
PD
‑
L1
的单克隆抗体的疗法
。
肿瘤和慢性感染的临床前动物模型已经表明,单克隆抗体对
PD
‑
1/PD
‑
L1
途径的阻断可以增强免疫应答并且导致肿瘤排斥或感染的控制
。
经由
PD
‑
1/PD
‑
L1
阻断的抗肿瘤免疫疗法可以增强对多种组
织学上不同的肿瘤的治疗性免疫应答
。
[0009]在患有慢性感染的系统中,对
PD
‑
1/PD
‑
L1
相互作用的干扰导致
T
细胞活性增强
。
在患有慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染的小鼠中,
PD
‑
L1
的阻断导致病毒清除改善和免疫力恢复
。
感染
HIV
‑1的人源化小鼠显示出针对病毒血症和
CD4+T
细胞的病毒性耗尽的增强的保护作用
。
通过针对
PD
‑
L1
的单克隆抗体阻断
PD
‑
1/PD
‑
L1
可以使来自
HIV
患者的
T
细胞恢复体外抗原特异性功能
。
[0010]还已经表明
PD
‑
L1/CD80
相互作用的阻断可刺激免疫力
。
已经本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种式
(I)
的化合物或其药学上可接受的盐,其中:
A
选自其中:表示与羰基的附接点,并且表示与氮原子的附接点;
n
是0或1;
m
是1或2;
u
是0或1;
w
是
0、1
或2;
R
x
选自氢
、
氨基
、
羟基和甲基;
R
14
和
R
15
独立地选自氢和甲基;
R
16a
选自氢和
C1‑
C6烷基;
R
16
选自
‑
(C(R
17a
)2)2‑
X
‑
R
30
、
‑
(C(R
17a
R
17
))0‑2‑
X'
‑
R
30
、
‑
(C(R
17a
R
17
)1‑2C(O)NR
16a
)
m'
‑
X'
‑
R
30
、
‑
C(R
17a
)2C(O)N(R
16a
)C(R
17a
)2‑
X'
‑
R
31
、
‑
(C(R
17a
R
17
))1‑2C(O)N(R
16a
)C(R
17a
)2‑
X'
‑
R
31
、
‑
C(R
17a
)2[C(O)N(R
16a
)C(R
17a
)2]
w'
‑
X
‑
R
31
、
‑
C(R
17a
R
17
)1‑2[C(O)N(R
16a
)C(R
17a
R
17
)1‑2]
w'
‑
X'
‑
R
31
、
‑
(C(R
17a
)(R
17
)C(O)NR
16a
)
n'
‑
H
;以及
‑
(C(R
17a
)(R
17
)C(O)NR
16a
)
m'
‑
C(R
17a
)(R
17
)
‑
CO2H
;其中
PEG
q'
间隔子能够插入
R
16
的任何部分中
(q'
是
PEG
间隔子中的
‑
(CH2CH2O)
‑
单元的数量
)
;其中
w'
是2或3;
n'
是1‑6;
m'
是0‑5;
q'
是1‑
20X
是1与
172
个原子之间的链,其中所述原子选自
n
:碳和氧,并且其中所述链能够含有一
、
二
、
三或四个嵌入其中的选自
‑
NHC(O)
‑
、
‑
NHC(O)NH
‑
和
‑
C(O)NH
‑
的基团;并且其中所述链任选地被一至六个独立地选自
‑
CO2H、
‑
C(O)NH2、
‑
CH2C(O)NH2和
‑
(CH2)1‑2CO2H
的基团取代;
X'
是1与
172
个原子之间的链,其中所述原子选自碳和氧,并且其中所述链能够含有一
、
二
、
三或四个嵌入其中的选自
‑
NHC(O)
‑
、
‑
NHC(O)NH
‑
和
‑
C(O)NH
‑
的基团;并且其中所述链任选地被一至六个独立地选自
‑
CO2H、
‑
C(O)NH2和
‑
(CH2)1‑2CO2H
的基团取代,前提是
X'
不是未经取代的
PEG
;
R
30
选自
‑
SO3H、
‑
S(O)OH
和
‑
P(O)(OH)2;
R
31
选自
‑
S(O)2OH、
‑
S(O)OH
和
‑
P(O)(OH)2;每个
R
17a
独立地选自氢
、C1‑
C6烷基
、
‑
CH2OH、
‑
CH2CO2H、
‑
(CH2)2CO2H
,每个
R
17
独立地选自氢
、
‑
CH3、(CH2)
z
N3、
‑
(CH2)
z
NH2、
‑
X
‑
R
31
、
‑
(CH2)
z
CO2H、
‑
CH2OH、CH2C
=
CH
和
‑
(CH2)
z
‑
三唑基
‑
X
‑
R
35
,其中
z
是1‑6并且
R
35
选自
‑
SO3H、
‑
S(O)OH
和
‑
P(O)(OH)2;前提是至少一个
R
17
不是氢
、
‑
CH3或
‑
CH2OH
;前提是存在
R
30
、R
31
或
R
35
中的至少一个;
R
a
、R
e
、R
j
和
R
k
各自独立地选自氢和甲基;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
和
R
13
独立地选自天然氨基酸侧链和非天然氨基酸侧链或如下所述与对应的邻位
R
基团形成环;
R
b
是甲基,或者
R
b
和
R2与它们所附接的原子一起形成选自氮杂环丁烷
、
吡咯烷
、
吗啉
、
哌啶
、
哌嗪和四氢噻唑的环;其中每个环任选地被的一至四个独立地选自氨基
、
氰基
、
甲基
、
卤代基和羟基的基团取代;
R
d
是氢或甲基,或者
R
d
和
R4与它们所附接的原子一起能够形成选自氮杂环丁烷
、
吡咯烷
、
吗啉
、
哌啶
、
哌嗪和四氢噻唑的环;其中每个环任选地被一至四个独立地选自氨基
、
氰基
、
甲基
、
卤代基
、
羟基和苯基的基团取代;
R
g
是氢或甲基,或者
R
g
和
R7与它们所附接的原子一起能够形成选自氮杂环丁烷
、
吡咯烷
、
吗啉
、
哌啶
、
哌嗪和四氢噻唑的环;其中每个环任选地被一至四个独立地选自以下的基团取代:氨基
、
任选地被卤代基取代的苄基
、
苄氧基
、
氰基
、
环己基
、
甲基
、
卤代基
、
羟基
、
任选
地被甲氧基取代的异喹啉基氧基
、
任选地被卤代基取代的喹啉基氧基
、
和四唑基;并且其中所述吡咯烷和所述哌啶环任选地与环己基
、
苯基或吲哚基团稠合;并且
R
l
是甲基,或者
R
l
和
R
12
与它们所附接的原子一起形成选自氮杂环丁烷和吡咯烷的环,其中每个环任选地被一至四个独立地选自氨基
、
氰基
、
甲基
、
卤代基和羟基的基团取代
。2.
根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中
A
是
m
是1并且
w
是0;并且
R
14
、R
15
和
R
16a
各自是氢
。3.
根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中
R
16
选自
‑
(C(R
17a
)2)2‑
X
‑
R
30
、
‑
(C(R
17a
R
17
))0‑2‑
X'
‑
R
30
和
‑
(C(R
17a
R
17
)1‑2C(O)NR
16a
)
m'
‑
X'
‑
R
30
,每个
R
17a
选自氢
、
‑
CO2H
和
‑
(CH2)1‑2CO2H
;
X
是8与
46
个原子之间的链,其中所述原子选自碳和氧,并且其中所述链能够含有一
、
二或三个嵌入其中的
‑
NHC(O)
‑
、C(O)NH
基团;并且其中所述链任选地被一或两个独立地选自
‑
CO2H、
‑
C(O)NH2、
‑
CH2C(O)NH2和
‑
CH2CO2H
的基团取代;并且
R
30
选自
‑
SO3H
和
‑
P(O)(OH)2。4.
根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中
A
是
m
是1并且
w
是0;
R
14
、R
15
和
R
16a
各自是氢;
R
16
选自
‑
C(R
17a
)2C(O)N(R
16a
)C(R
17a
)2‑
X'
‑
R
31
和
‑
(C(R
17a
R
17
))1‑2C(O)N(R
16a
)C(R
17a
)2‑
X'
‑
R
31
,每个
R
17a
选自氢
、
‑
CO2H
和
‑
CH2CO2H
;
X'
是8与
48
个原子之间的链,其中所述原子选自碳和氧,并且其中所述链能够含有一
、
二或三个嵌入其中的
‑
NHC(O)
‑
或
‑
C(O)NH
‑
基团;并且其中所述链任选地被一或两个独立地选自
‑
CO2H、
‑
C(O)NH2、
‑
CH2C(O)NH2和
‑
CH2CO2H
的基团取代;前提是
X'
不是未经取代的
PEG
;并且
R
30
选自
‑
SO3H
和
‑
P(O)(OH)2。5.
根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中
A
是
...
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