【技术实现步骤摘要】
固体口服延长释放药物剂型本申请是申请日为2007年8月24日，申请号为“200780031610.6”，专利技术名称为“含有阿片类镇痛剂的抗篡改口服药物剂型”的中国专利申请的分案申请。本申请要求2006年8月25日提交的美国临时申请No.60/840,244的优先权，其公开内容在此通过引用并入本文。
本专利技术涉及药物剂型例如包含阿片类(opioid)镇痛剂的抗篡改(tamperresistant)剂型以及其制备方法、用途和治疗方法。
技术介绍
药品有时是滥用的对象。例如，与口服施用相同剂量相比，当胃肠外施用时特定剂量的阿片类激动剂的效力可以更强。一些制剂可以被篡改以使其中包含的阿片类激动剂用于违法用途。控释阿片类激动剂制剂有时被药物滥用者压碎，或采用溶剂(例如乙醇)进行提取以提供其中包含的阿片类物质用于在口服或胃肠外施用时快立即释放放。控释阿片类激动剂剂型可在暴露于乙醇时释放部分阿片类物质，如果患者无视使用说明书并同时使用乙醇和所述剂型，则还会导致患者以快于所预期的速度获得剂量。本领域仍需要当与醇相接触时不显著改变阿片类物质释放特性和/或具有抗压碎性的包含阿片类激动剂的口服药物剂型。
技术实现思路
本专利技术某些实施方案的一个目的是提供抗篡改的包含活性剂如阿片类镇痛剂的口服延长释放剂型。本专利技术某些实施方案的一个目的是提供抗压碎的包含活性剂如阿片类镇痛剂的口服延长释放剂型。本专利技术某些实施方案的一个目的是提供包含活性剂如阿片类镇痛剂的口服延长释放剂型，当与醇同时使用或与醇相接触时，所述剂型是抗醇提取的和抗剂量倾卸(dosedumping)的。在某些实施方...
【技术保护点】
一种固体口服延长释放药物剂型，其包含片剂或多颗粒形式的含有活性剂的延长释放基质制剂，其中所述片剂或所述独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过约60％，并且其中当采用USP装置1(篮法)在100rpm和37℃下于900ml含40％或0％乙醇但不含酶的模拟胃液(SGF)中测量时，所述被压扁或未被压扁的片剂或者被压扁或未被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率是0.5小时后释放5wt％至40wt％的活性剂。
【技术特征摘要】
2006.08.25 US 60/840,2441.一种固体口服延长释放药物剂型，所述固体口服延长释放药物剂型包含片剂或多颗粒形式的延长释放基质制剂，所述延长释放基质制剂包含含有以下成分的组合物：选自阿片类镇痛剂的至少一种活性剂，和至少一种基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的聚环氧乙烷，并且其中所述组合物包含至少80wt％的基于流变学测量的近似分子量为至少1,000,000的聚环氧乙烷；其中所述片剂或独立多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过60％，并且其中当采用篮法USP装置1在100rpm和37℃下于900ml含40％或0％乙醇但不含酶的模拟胃液中测量时，所述被压扁或未被压扁的片剂或者被压扁或未被压扁的多颗粒提供的体外溶出速率是0.5小时后释放5wt％至40wt％的活性剂。2.根据权利要求1所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述片剂或所述多颗粒可至少被压扁而不破碎，其特征在于被压扁后所述片剂或独立多颗粒的厚度相当于被压扁前所述片剂或独立多颗粒厚度的不超过50％、或不超过40％、或不超过30％、或不超过20％、或不超过16％，并且其中当采用篮法USP装置1在100rpm和37℃下于900ml含40％或0％乙醇但不含酶的模拟胃液中测量时，所述被压扁或未被压扁的片剂或独立多颗粒提供的体外溶出速率是0.5小时后释放5wt％至40wt％的活性剂，或0.5小时后释放5wt％至30wt％的活性剂，或0.5小时后释放5wt％至20wt％的活性剂，或0.5小时后释放10wt％至18wt％的活性剂。3.根据权利要求1所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述延长释放基质制剂的密度等于或小于1.20g/cm3。4.根据权利要求3所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述延长释放基质制剂的密度等于或小于1.19g/cm3。5.根据权利要求1所述的固体口服延长释放药物剂型，其中在25℃和60％相对湿度下贮存至少1个月之后，当采用篮法USP装置1在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液中测量时，以溶出1、4和12小时时所释放活性剂的百分量为特征，所述延长释放基质制剂提供的溶出速率与贮存前参比制剂的相应体外溶出速率相比偏差不超过15％。6.根据权利要求1所述的固体口服延长释放药物剂型，其中在40℃和75％相对湿度下贮存至少1个月之后，当采用篮法USP装置1在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液中测量时，以溶出1、4和12小时时所释放活性剂的百分量为特征，所述延长释放基质制剂提供的溶出速率与贮存前参比制剂的相应体外溶出速率相比偏差不超过15％。7.根据权利要求1所述的固体口服延长释放药物剂型，其中在25℃和60％相对湿度下贮存至少1个月后，所述延长释放基质制剂含有的所述至少一种活性剂的相对于所述延长释放基质制剂中活性剂标示量的wt％量与相应的活性剂相对于贮存之前参比制剂的延长释放基质制剂中活性剂标示量的wt％量相比偏差不超过10％。8.根据权利要求1所述的固体口服延长释放药物剂型，其中在40℃和75％相对湿度下贮存至少1个月后，所述延长释放基质制剂含有的所述至少一种活性剂的相对于所述延长释放基质制剂中活性剂标示量的wt％量与相应的活性剂相对于贮存之前参比制剂的延长释放基质制剂中活性剂标示量的wt％量相比偏差不超过10％。9.根据权利要求1所述的固体口服延长释放药物剂型，其中当采用篮法USP装置1在100rpm和37℃下于900ml不含酶的模拟胃液中测量时，所述剂型提供的溶出速率是1小时后释放12.5wt％至55wt％的活性剂，2小时后释放25wt％至65wt％的活性剂，4小时后释放45wt％至85wt％的活性剂，以及6小时后释放55wt％至95wt％的活性剂。10.根据权利要求1所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述活性剂是盐酸羟考酮，并且其中在临床对比研究中测试时所述剂型与商业产品OxyContinTM是生物等效的。11.根据权利要求1所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述活性剂是盐酸羟考酮，并且其中在临床对比研究中测试时含有10mg盐酸羟考酮的剂型与基质制剂中含有10mg盐酸羟考酮的参比片剂是生物等效的，所述基质制剂包含下述成分：a)盐酸羟考酮：10.0mg/片b)喷雾干燥的乳糖：69.25mg/片c)聚维酮：5.0mg/片d)RS30D，基于固体：10.0mg/片e)2.0mg/片f)硬脂醇：25.0mg/片g)滑石：2.5mg/片h)硬脂酸镁：1.25mg/片；并且其中通过下述步骤制备所述参比片剂：1.合并RS30D和并过60目筛，于低剪切力下混合5分钟或直到观察到均一分散体，2.将盐酸羟考酮、乳糖和聚维酮置于流化床制粒机/干燥机的碗中，并且将所述混悬液喷雾到所述流化床中的粉末上，3.喷雾后，将颗粒通过12#筛以减少结块，4.将干燥的颗粒置于混合器中，5.同时，在70℃的温度下熔化所需量的硬脂醇，6.将熔化的硬脂醇掺入到所述颗粒中同时混合，7.将蜡状的颗粒转移到流化床制粒机/干燥机或盘中并使之冷却至室温或室温以下，8.然后使冷却的颗粒通过12#筛，9.将蜡状的颗粒置于混合器/搅拌器中并用所需量的滑石和硬脂酸镁润滑3分钟，10.在合适的压片机器上将颗粒压制成125mg片剂。12.根据权利要求1至11中任一项所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述阿片类镇痛剂选自阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、去氧吗啡、右吗拉米、地佐辛、地恩丙胺、二醋吗啡、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多、美沙醇、甲嗯丁胺、吗苯丁酯、哌美散痛、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、乙氧硝唑、埃托啡、双氢埃托啡、芬太尼及衍生物、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、罗芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、纳布啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、羟苯乙吗喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、普鲁米多、丙哌利啶、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多、其药学可接受盐、和水合物、任何前述物质的混合物。13.根据权利要求12所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述阿片类镇痛剂选自可待因、吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮或羟吗啡酮或其药学可接受盐、和水合物、任何前述物质的混合物。14.根据权利要求12所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述阿片类镇痛剂是盐酸羟考酮，所述剂型包含5mg至500mg盐酸羟考酮。15.根据权利要求14所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述阿片类镇痛剂是盐酸羟考酮，所述剂型包含5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg、80mg、90mg、120mg或160mg盐酸羟考酮。16.根据权利要求12所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述阿片类镇痛剂是盐酸羟考酮，并且所述盐酸羟考酮所具有的14-羟基可待因酮水平小于25ppm。17.根据权利要求16所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述阿片类镇痛剂是盐酸羟考酮，并且所述盐酸羟考酮所具有的14-羟基可待因酮水平小于15ppm。18.根据权利要求16所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述阿片类镇痛剂是盐酸羟考酮，并且所述盐酸羟考酮所具有的14-羟基可待因酮水平小于10ppm。19.根据权利要求16所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述阿片类镇痛剂是盐酸羟考酮，并且所述盐酸羟考酮所具有的14-羟基可待因酮水平小于5ppm。20.根据权利要求12所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述阿片类镇痛剂是盐酸羟吗啡酮，并且所述剂型包含1mg至500mg的盐酸羟吗啡酮。21.根据权利要求20所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述阿片类镇痛剂是盐酸羟吗啡酮，并且所述剂型包含5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、60mg、80mg、90mg、120mg或160mg盐酸羟吗啡酮。22.根据权利要求12所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述阿片类镇痛剂是盐酸氢吗啡酮，并且所述剂型包含1mg至100mg的盐酸氢吗啡酮。23.根据权利要求22所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述阿片类镇痛剂是盐酸氢吗啡酮，并且所述剂型包含2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、24mg、32mg、48mg或64mg盐酸氢吗啡酮。24.根据权利要求1至11中任一项所述的固体口服延长释放药物剂型，其是片剂形式，所述片剂通过将组合物直接压制而形成，并通过至少将所述片剂于至少60℃或至少62℃的温度下熟化至少1分钟的一段时间。25.根据权利要求24所述的固体口服延长释放药物剂型，其是片剂形式，所述片剂通过将组合物直接压制而形成，并通过至少将所述片剂于至少60℃或至少62℃的温度下熟化至少5分钟的一段时间。26.根据权利要求24所述的固体口服延长释放药物剂型，其是片剂形式，所述片剂通过将组合物直接压制而形成，并通过至少将所述片剂于至少60℃或至少62℃的温度下熟化至少15分钟的一段时间。27.根据权利要求1至11中任一项所述的固体口服延长释放药物剂型，其是片剂形式并且其利用聚环氧乙烷粉末层包覆包衣而形成具有核心片和围绕所述核心片的聚环氧乙烷层的片剂。28.根据权利要求1至11中任一项所述的固体口服延长释放药物剂型，其是层叠的双层或多层片的形式，其中所述层之一包含延长释放制剂并且其它层之一包含立即释放制剂。29.根据权利要求28所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述延长释放制剂和所述立即释放制剂包含相同或不同的活性剂。30.根据权利要求28所述的固体口服延长释放药物剂型，其中所述延长释放制剂包含阿片类镇痛剂，所述立即释放制剂包含非阿片类镇痛剂。31.根据权利要求1至11中任一项所述的固体口服延长释放药物剂型在制备用于治疗疼痛的药物中的用途，其中所述剂型包含阿片类镇痛剂。32.根据权利要求1至11中任一项中所述的固体口服延长释放药物剂型，其为药物片剂，当对其进行压痕试验时其开裂力为至少110N。33.根据权利要求32所述的固体口服延长释放药物剂型，其为药物片剂，当对其进行压痕试验时其开裂力为至少120N。34.根据权利要求32所述的固体口服延长释放药物剂型，其为药物片剂，当对其进行压痕试验时其开裂力为至少130N。35.根据权利要求32所述的固体口服延长释放药物剂型，当对其进行压痕试验时其开裂力为至少140N。36.根据权利要求1至11中任一项中所述的固体口服延长释放药物剂型，其为药物片剂，当对其进行压痕试验时其开裂时刺入深度距离为至少1.0mm。37.根据权利要求36所述的固体口服延长释放药物剂型，其为药物片剂，当对其进行压痕试验时其开裂时刺入深度...
【专利技术属性】
技术研发人员：理查德·欧文·曼尼恩，爱德华·帕特里克·奥唐奈，威廉·亨利·麦克纳，黄海涌，
申请(专利权)人：普渡制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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