熔融加工聚合物细胞状剂型制造技术

本文提出了聚合物细胞状剂型，所述聚合物细胞状剂型表现出改善的立即释放特性，同时维持高均匀度和令人满意的机械特性(例如，用于允许必要的处理)。本文描述了一种剥落聚合物细胞状剂型，其可经由批量或甚至非批量(连续或半连续的)熔融加工进行成本有效地制造。所述固体剂型具有独特细胞状微结构，其特征在于多个开放互连单元。所述单元壁包括活性成分以及赋形剂，所述赋形剂在生理条件下在生理流体(诸如胃肠流体和/或唾液)的存在下膨胀。

Melt processable polymeric cellular formulation

This paper presents the cellular polymer formulations, the polymer cellular immediate release dosage forms exhibit characteristic improvement, while maintaining the mechanical properties of high uniformity and satisfactory (for example, to allow the necessary processing). In this paper, a polymer cell type formulation is described which can be efficiently manufactured by batch or even non batch (continuous or semi continuous) melt processing. The solid dosage form has a unique cellular microstructure. The cell wall comprises an active ingredient and an excipient, which is expanded under physiological conditions in the presence of a physiological fluid such as gastrointestinal fluid and / or saliva.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求提交于2014年4月30日的美国临时专利申请No.61/986,262的优先权和权益，并将该专利申请的全部内容以引用方式并入本文。
本专利技术整体涉及用于立即药物释放的微结构、组成和方法。更具体地，在某些实施例中，本专利技术涉及细胞状剂型。
技术介绍
药物剂型是生物活性药物物质和药物载体或赋形剂的制剂。它们可为在尺寸上从几纳米到几毫米不等的固体、半固体(例如，软膏)、液体、或气体。几十年来，最普遍的剂型一直是固体，特别是速释口服片剂和胶囊。一般而言，它们由通过混合和压实药物和赋形剂颗粒复合而成的粒状材料结构构成。剂型的微结构和固态特性至关重要，决定了药物在胃肠道的释放速率以及药物在生物靶的浓度分布。摄入后，粒状速释剂型被胃液渗透。颗粒之间的结合被切断，从而将剂型崩解成其微粒成分。然而，制造粒状剂型存在几个问题。该过程通常需要资源密集式的费时分批处理，例如，混合、造粒、干燥、研磨和筛选，然后是压片和包衣。药物和赋形剂颗粒的混合和压实受到颗粒分离的阻碍。该过程可能会形成溶解性差的聚集体。此外，对粒状介质的物理性状的理论理解不彻底。这限制了对产品及其生产过程的优化条件，特别是在与过程控制的优化、产品和过程开发中所需的时间和资源，以及制造规模扩大所需的时间和资源相关的领域。此外，在药物剂型制造中，普遍存在不可接受的批次间差异，导致不合规格产品的浪费以及昂贵的质量控制。通过浇注或模制进行剂型生产可以减少许多局限性。通过溶剂或通过熔融使物质流体化，并且以液体形式对其进行处理，从而实现可重现的预测的微观结构和特性。然而，多项研究已经表明，浇注剂型(尤其是在其由生物惰性和化学和物理稳定的聚合物赋形剂组成的情况下)仅适合长期释放或缓释。它们不适于立即药物释放，这是因为浇注基质抵抗溶解介质的渗漏，导致药物释放速率低。尽管通过向制剂中添加大量高度可溶性小分子(例如，特定类型的糖或多元醇)或泡腾剂(例如，碳酸氢钠)可以提高基于固体基质的剂型的药物释放速率，但是，因为这些材料具有生物活性和/或会削弱剂型的稳定性，添加此类材料通常属于下策。因此，存在速释性得到改进并且具有均匀的成分含量的聚合物固体剂型的需求，其可以通过具有成本效益的可预测过程来制备。
技术实现思路
本文提出了聚合物细胞状剂型，该聚合物细胞状剂型表现出改善立即释放特性，同时维持高均匀度和令人满意的机械特性(例如，用于允许必要处理)。本文描述了一种剥落聚合物细胞状剂型，其可经由批量或甚至非批量(连续或半连续的)熔融加工进行成本有效地制造。聚合物细胞状剂型具有独特细胞状微结构，其特征在于多个开放互连单元。单元壁包括活性成分以及赋形剂，该赋形剂在生理条件下在生理流体(诸如胃肠流体和/或唾液)的存在下膨胀。不希望受任何特定理论束缚，人们认为，具有两个或更多个不同尺寸的开口的某些通道的存在通过毛细管压力差允许生理流体的初始渗漏，然后该流体渗透至单元壁中，单元壁由于渗透的赋形剂而软化，单元壁由于毛细管压力而破裂，单元壁由于剂型片段的密度相比于溶解流体的密度的差值而破裂(例如，壁由于片段的浮力而破裂，和壁由于重力而破裂)，单元壁由于施加剪切力而破裂，或单元壁由于溶解介质中静水压力的失衡而破裂。破裂单元壁可作为片段从结构剥落，并且连同原有结构一起将药物释放至溶解介质中。固体含量的表面积与体积的比率由于剥落而增大；因而，结构的剥落加速了药物释放。本文所提出的剂型具有单元壁的结构和材料以促进固体的片段剥落至溶解介质(生理流体)中，从而加速药物从聚合物细胞状剂型释放。固体剂型可例如经由挤出(或其它形式的混合)和注射模制而熔融制造，其中注射气体和/或超临界流体(例如，氮气或二氧化碳)以形成期望微结构。因此，在一个方面，本专利技术涉及一种药物固体剂型(例如，口服片剂或胶囊)，其包括一种或多种亲水性赋形剂和一种或多种活性成分，其中该剂型具有带有多个单元的细胞状微结构(例如，填充有气体的大体凸形形状的空隙，所述气体与活性成分和赋形剂不反应，例如N2、CO2和/或空气)，细胞状微结构具有包括一种或多种活性成分和一种或多种赋形剂的壁(例如，一种或多种活性成分嵌入一种或多种赋形剂中)，其中：(a)单元总数在固体剂型中的分数为两个或更多个互连单元的集群的一部分，所述分数在0.3至1(例如，0.35至1、0.4至1或0.45至1)的范围内；(b)单元具有在5μm至1200μm(例如，5μm至1000μm、10μm至1000μm)的范围内的平均尺寸(例如，平均通道宽度和/或平均内径)；(c)单元具有在1μm至500μm(例如，1μm至300μm、3μm至300μm)的范围内的平均壁厚h0；(d)固体剂型具有在0.2至0.85(例如，0.3至0.8、0.35至0.75、不小于0.3、不小于0.35或不小于约0.4)的范围内的相对于总体积的空隙体积分数和(e)固体剂型具有大于1mm的至少一个维度(例如，长度、宽度和/或厚度)。在某些实施例中，为互连单元的集群的一部分的全部单元的分数在范围的低端(例如，0.3至0.4)，其中赋形剂为高度可溶的，和/或具有低分子量(例如，PEG 8000)，并且在其它实施例中，为互连单元的集群一部分的全部单元的分数在范围的较高端(例如，0.8至1)，其中赋形剂为较不可溶的，和/或具有高分子量。在某些实施例中，单元尺寸的标准偏差(例如，固体剂型的所有单元之间)小于固体剂型中的平均单元尺寸(例如，其中平均单元尺寸小于100μm)(例如，并且其中单元尺寸的标准偏差小于平均单元尺寸的一半，其中平均单元尺寸在100μm至1200μm的范围内)。在某些实施例中，单元壁厚的标准偏差(例如，在固体剂型中的所有单元壁之间)小于平均单元壁厚。在某些实施例中，一种或多种赋形剂在生理条件下(例如，在约37℃下，例如在由受试者摄入时)为吸收生理流体的(例如，水、盐水、唾液和/或胃肠流体)，此时一种或多种赋形剂暴露于生理流体(例如，并且其中生理流体渗透入固体剂型中的速率(例如，生理流体的正向渗透的速度)大于约h0/1800μm/s(例如，大于约h0/300μm/s、大于h0/150))。在某些实施例中，固体剂型具有这样的组成和结构，使得生理流体扩散至所述固体(即，单元壁)中的有效扩散系数不小于1·10-11m2/s(例如，不小于3·10-11m2/s、不小于6·10-11m2/s或不小于9·10-11m2/s)。在某些实施例中，在吸收生理流体(例如，水、盐水、唾液和/或胃肠流体)(例如，以其饱和)时，一种或多种赋形剂的剪切粘度(例如，单独地和/或其整体地，其中存在一种以上的赋形剂)不大于约100Pa·s(例如，不大于50Pa·s或不大于25Pa·s)。在某些实施例中，赋形剂在生理流体(例如，水、盐水、唾液和/或胃肠流体)中的溶解度不小于约1g/1(例如，不小于10g/1、不小于30g/1或不小于50g/1)。例如，PEG具有约500g/l的溶解度。在某些实施例中，剂型的拉伸强度不小于约0.05N/mm2(例如，不小于约0.15N/mm2、不小于约0.25N/mm2或不小于约0.3N/mm2)。在某些实施例中，一种或多种赋本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物固体剂型(例如，口服片剂)，包括一种或多种亲水性赋形剂和一种或多种活性成分，其中所述剂型具有带有多个单元的细胞状微结构(例如，填充有气体的大体凸形形状的空隙，所述气体与所述活性成分和所述赋形剂不反应，例如N2、CO2和/或空气)，所述细胞状微结构具有包括所述一种或多种活性成分和所述一种或多种赋形剂的壁(例如，所述一种或多种活性成分嵌入所述一种或多种赋形剂中)，其中：(a)单元总数在所述固体剂型中的分数为两个或更多个互连单元的集群的一部分，所述分数在0.3至1(例如，0.35至1、0.4至1或0.45至1)的范围内；(b)所述单元具有在3μm至1200μm(例如，5μm至1000μm、10μm至1000μm)的范围内的平均尺寸(例如，平均通道宽度和/或平均内径)；(c)所述单元具有在1μm至500μm(例如，1μm至300μm、3μm至300μm)的范围内的平均壁厚h0；(d)所述固体剂型具有在0.2至0.85(例如，0.3至0.8、0.35至0.75、不小于0.3、不小于0.35或不小于约0.4)的范围内的相对于总体积的空隙体积分数和(e)所述固体剂型具有至少一个大于1mm的维度(例如，长度、宽度和/或厚度)。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.30 US 61/986，2621.一种药物固体剂型(例如，口服片剂)，包括一种或多种亲水性赋形剂和一种或多种活性成分，其中所述剂型具有带有多个单元的细胞状微结构(例如，填充有气体的大体凸形形状的空隙，所述气体与所述活性成分和所述赋形剂不反应，例如N2、CO2和/或空气)，所述细胞状微结构具有包括所述一种或多种活性成分和所述一种或多种赋形剂的壁(例如，所述一种或多种活性成分嵌入所述一种或多种赋形剂中)，其中：(a)单元总数在所述固体剂型中的分数为两个或更多个互连单元的集群的一部分，所述分数在0.3至1(例如，0.35至1、0.4至1或0.45至1)的范围内；(b)所述单元具有在3μm至1200μm(例如，5μm至1000μm、10μm至1000μm)的范围内的平均尺寸(例如，平均通道宽度和/或平均内径)；(c)所述单元具有在1μm至500μm(例如，1μm至300μm、3μm至300μm)的范围内的平均壁厚h0；(d)所述固体剂型具有在0.2至0.85(例如，0.3至0.8、0.35至0.75、不小于0.3、不小于0.35或不小于约0.4)的范围内的相对于总体积的空隙体积分数和(e)所述固体剂型具有至少一个大于1mm的维度(例如，长度、宽度和/或厚度)。2.根据权利要求1所述的剂型，其中所述单元尺寸的标准偏差(例如，所述固体剂型的所有单元之间)小于所述固体剂型中的所述平均单元尺寸(例如，其中所述平均单元尺寸小于100μm)(例如，并且其中所述单元尺寸的标准偏差小于所述平均单元尺寸的一半，其中所述平均单元尺寸在100μm至1200μm的范围内)。3.根据权利要求1或2所述的剂型，其中所述单元壁厚的标准偏差(例如，在所述固体剂型中的所述单元壁之间)小于所述平均单元壁厚。4.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述一种或多种赋形剂在生理条件下(例如，在约37℃下，例如在由受试者摄入时)为吸收性生理流体的(例如，水、盐水、唾液和/或胃肠流体)，此时所述一种或多种赋形剂暴露于所述生理流体(例如，并且其中所述生理流体渗透入所述固体剂型中的速率(例如，所述生理流体的正向渗透的速度)大于约h0/1800μm/s(例如，大于约h0/300μm/s、大于h0/150))。5.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述固体剂型具有这样的组成和结构，使得所述生理流体扩散至所述固体(即，所述单元壁)的有效扩散系数不小于1·10-11m2/s(例如，不小于3·10-11m2/s、不小于6·10-11m2/s或不小于9·10-11m2/s)。6.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中在吸收生理流体(例如，水、盐水、唾液和/或胃肠流体)(例如，以其饱和)时，所述一种或多种赋形剂的剪切粘度(例如，单独地和/或其整体地，其中存在一种以上的赋形剂)不大于约100Pa·s(例如，不大于50Pa·s或不大于25Pa·s)。7.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述赋形剂在生理流体(例如，水、盐水、唾液和/或胃肠流体)中的溶解度不小于约1g/l(例如，不小于10g/l、不小于30g/l或不小于50g/l)。8.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述剂型的拉伸强度不小于约0.05N/mm2(例如，不小于约0.15N/mm2、不小于约0.25N/mm2或不小于约0.3N/mm2)。9.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述一种或多种赋形剂包括聚合物，所述聚合物具有在1000g/mol至300000g/mol(例如，2000g/mol至200000g/mol或2000g/mol至150000g/mol)的范围内的重均分子量。10.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述一种或多种赋形剂包括聚乙二醇，所述聚乙二醇具有在4000g/mol至100000g/mol(例如，PEG 6000至PEG 90000或PEG 8000至PEG 70000，特别地其中PEG为唯一的或主要(>80％)赋形剂)的范围内的重均分子量。11.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述剂型的所述壁由固体组成，所述固体具有不大于约0.1(例如，不大于约0.05；例如，大体无孔固体)的空隙体积分数。12.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其中所述剂型的所述壁相对于总壁体积具有大于0.12的赋形剂体积分数。13.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，还包括一种或多种快速侵蚀赋形剂(例如，蔗糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、麦芽糖醇和/或乳糖醇)(例如，其中所述一种或多种快速侵蚀赋形剂在由所述受试者摄入时各自具有大于约5×10-...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·H·布莱斯，N·萨卡，
申请(专利权)人：A·H·布莱斯，
类型：发明
国别省市：美国;US