本发明专利技术涉及用于激素替代疗法(HRT)的低剂量的剂型。更特别地，本发明专利技术涉及包含约0.5mg雌二醇和约0.5mg屈螺酮、以及至少一种可药用赋形剂的固体口服剂型。尽管E2和DRSP剂量低，令人惊讶地发现极高比例的患中度至重度热潮红的妇女实际上响应本治疗。因此，本发明专利技术的剂型可被用作维持HRT或当HRT开始时可已被使用。
【技术实现步骤摘要】
本申请是2011年4月12日提交的申请号为PCT/EP2011/055717、专利技术名称为“用于HRT的低剂量的固体口服剂型”的国际申请的分案申请，所述国际申请于2012年12月7日进入中国国家阶段，其申请号为201180028385.7。
本专利技术涉及一种用于激素替代疗法(HRT)的低剂量的剂型。更具体地，本专利技术涉及一种包含约0.5mg雌二醇(缩写为“E2”)和约0.5mg屈螺酮(缩写为“DRSP”)、以及至少一种可药用赋形剂的固体口服剂型。尽管E2和DRSP剂量低，令人惊讶地发现极高比例的患中度至重度热潮红的妇女实际上响应本治疗。因此，本专利技术的剂型可被用作维持HRT或当HRT开始时可已被使用。专利技术背景雌激素，且特别是E2已经被使用数十年用于治疗雌激素缺乏症，即血管舒缩症。热潮红是最常见和令人讨厌的绝经期临床症状，影响大约75％的绝经后妇女(Sterns et al.Lancet 2002；360；1851-1861)。其他的绝经期症状包括情绪变化、尿生殖变化、性功能障碍、皮肤变化。热潮红发生率的增加与伴随绝经的内源的雌激素水平降低有关。绝经期症状引起不适和痛苦，等级从可忍受的至有时严重到足以影响妇女的生活质量。在绝经期内源的雌激素的减少还加快慢性疾病的风险，例如骨质疏松症的风险(Slemenda et al.Epidemiology of Osteoporisis.In：Treatment of the Postmenopausal Woman Basic and Clinical Aspects.Raven Press.New York.1994，第161-168页)。目前，在美国有超过4000万的绝经妇女且几乎其中的一半为63岁以上(Warren et al.Clin Obstet Gynecol 2004；47(2)；450-470)。由于预期寿命持续增加，大多数妇女的一生将有三分之一的时间在绝经后渡过。虽然根据个体反应在治疗期间调整E2剂量，当然，建立最低的E2剂量是重要的，所述E2剂量应确信可用于启动或维持治疗。重要因素，其与确定E2最低初始剂量有关，包括血管舒缩症状快速和充足的解除，且对大多数妇女的适用性。除有效外，所述初始剂量或维持剂量应当被良好耐受。Notelovitz et al.(Obstet Gynecol 2000；95(5)；726-731)评估了用于在需要治疗中度和重度血管舒缩症状的绝经妇女中症状的缓解的一系列的E2剂量，且使用所收集的数据确定理想的最低初始剂量。更具体地，Notelovitz et al.进行了一个随机、双盲、安慰剂对照的12周研究，其中具有中度或重度热潮红的333位绝经妇女被分配用0.25mg E2、0.5mg E2、1mg E2、2mg E2或安慰剂(口服给药)治疗。每天记录热潮红的次数和严重程度。Notelovitz et al.发现了E2剂量和血管舒缩症状减少之间的显著线性剂量-响应关系，其通过中度至重度热潮红的次数以及热潮红每周加权得分进行评估。在所述12周的治疗阶段结束时，相比安慰剂组，在0.5mg、1mg和2mg组中热潮红的次数以及热潮红每周加权得分的减少显著更高。但是，在第4周，仅1mg和2mg组显示了与安慰剂组相比的显著性。因此，Notelovitz et al.推断1mg E2是用于在绝经妇女中治疗中度至重度绝经期症状最有用的起始剂量。根据Notelovitz et al.更低的剂量或需要更多时间(0.5mg E2)或对患中度至重度血管舒缩症的妇女的症状缓解是无效的(0.25mg E2)。相反，更高的2mg E2剂量对症状缓解有效，但是其与增加的雌激素相关的不良事件有关。然而，且正如妇女健康倡议(Women’s Health Initiative，WHI)所强调的，仍然需要开发和研究出具有更低剂量E2的剂型用于血管舒缩症的治疗。特别地，需要开发出具有更低剂量E2的剂型用于血管舒缩症的治疗，其具有快速且可靠的起效，并因此适用于当激素替代疗法开始时已经被使用，由此避免用含有更高剂量E2的剂型初始治疗。这也在FDA指南中被强调，其中鼓励提案人研究剂量方案和药物输送体系，实现效力同时具有最低可能的暴露(Guidance for Industry：Estrogen and Estrogen/Progestin Drug Products to Treat Vasomotor Symptoms and Vulvar and Vaginal Atrophy Symptoms-Recommendations for Clinical Evaluation；U.S.Department of Health and Human Services；Food and Drug Administration；CDER；January2003)。包含E2和DRSP结合的剂型已经被记载于WO 01/52857。尽管低剂量的E2剂型形式上包含在WO 01/52857的公开内容中，然而其中描述的优选的E2剂量为1mg。低剂量的仅含E2的剂型被记载于WO 2006/048261。一种HRT产品，其含有1mg E2和0.5mg DRSP，已经在美国被批准上市。
技术实现思路
本专利技术目前令人惊讶地发现，对于先前被认为过低的E2剂量，如果所述低E2剂量与低剂量的DRSP结合，则该剂量在提供对中度至重度血管舒缩症状快速和充足的缓解中有效。如本文提供的实施例明显看出的，令人惊讶地发现极高比例的患中度至重度热潮红的妇女响应用包含低剂量的E2(约0.5mg)——当与低剂量的DRSP(约0.5mg)结合时——的固体口服剂型的治疗。因此，所述剂型对已处于前几周治疗中的绝经后妇女有效地提供对中度至重度血管舒缩症状——特别是中度至重度热潮红——充足的缓解。所述低剂量的剂型可因此被用于启动激素替代疗法或者可作为维持治疗。此外，本专利技术所述低剂量的剂型改善出血行为，特别地，其降低突破性出血的频率(增加闭经的发生率)。因此，在第一个方面，本专利技术涉及包含约0.5mg E2和约0.5mg DRSP、以及至少一种可药用赋形剂的固体口服剂型。在第二个方面，本专利技术涉及一种由若干独立包装的且单独可移动的本专利技术的固体口服剂型组成的包装单元，且预定口服给药期为至少21天。在另一个方面，本专利技术涉及用作药剂的本专利技术的固体口服剂型。在又一个方面，本专利技术涉及用于预防、治疗或减轻妇女的血管舒缩症状的本专利技术的固体口服剂型。在另一个方面，本专利技术涉及用于降低妇女的突破性出血的频率或增加闭经的出现率的本专利技术的固体口服剂型。在又一个方面，本专利技术涉及用于预防、治疗或减轻妇女的血管舒缩症状的方法，所述方法包括将本专利技术的剂型给药至需要的妇女。在又一个方面，本专利技术涉及一种用于降低妇女的突破性出血的频率或增加闭经的出现率的方法，所述方法包括将本专利技术的剂型给药至需要的妇女。具体实施方式本专利技术针对一种包含约0.5mg E2和约0.5mg DRSP、以及至少一种可药用赋形剂的固体口服剂型。如上文所示，响应这种低剂量治疗的患者数目令人惊讶得高。如本文提供的实施例所示，研究了四个患者组；一个安慰剂组、一个接受0.3mg E2(不含本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种固体口服剂型，包含约0.5mg雌二醇以及约0.5mg屈螺酮、以及至少一种可药用赋形剂。
【技术特征摘要】
2010.04.15 EP 10160069.01.一种固体口服剂型，包含约0.5mg雌二醇以及约0.5mg屈螺酮、以及至少一种可药用赋形剂。2.根据权利要求1的剂型，其中所述的剂型为片剂。3.根据权利要求1或2的剂型，其中所述雌二醇是雌二醇半水合物的形式。4.根据前述权利要求任一项的剂型，其中所述雌二醇是雌二醇的可药用酯的形式。5.一种包装单元，由若干独立包装且单独可移动的如权利要求1-4任一项定义的固体口服剂型组成，其预定口服给药期为至少21天。6.根据权利要求5的包装单元，其中...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·米尔兹克，R·舒曼恩，K·古德，
申请(专利权)人：拜耳知识产权有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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