包含增强剂的固体口服剂型制造技术

本发明专利技术涉及包含增强剂的固体口服剂型，具体而言，包含与增强双膦酸盐肠递送到基础循环的增强剂组合的双膦酸盐的药物组合物和口服剂型。优选地，增强剂是碳链长度为6到20个碳原子的中链脂肪酸或中链脂肪酸衍生物，并且固体口服剂型是控制释放剂型诸如延迟释放剂型。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】包含増强剂的固体口服剂型 本申请是申请日为2007年4月9日的中国专利申请200780015858. 3 "包含增强 剂的固体口服剂型"的分案申请。
本专利技术涉及包含增强剂的组合物和固体口服剂型。特别地，本专利技术涉及包含与增 强剂组合的可药用活性成分的组合物和固体口服剂型，所述增强剂增强活性成分的生物利 用度和/或吸收。
技术介绍
胃肠道（GIT)内腔侧的上皮细胞衬里可以作为口服药物递送的主要屏 障。然而，有四种公认的被利用的转运途径以便于药物递送和转运：跨细胞、细胞旁 (paracellular)、载体介导和胞转转运途径。药物诸如常规药物、肽、蛋白质、大分子或者纳 米粒子或微粒子系统与一个或多个这些转运途径"相互作用"的能力可导致药物从GIT递 送到基础循环的增加。 某些药物利用位于顶端细胞膜的营养物质用转运系统（载体介导路径）。大分子 也可转运跨越在内吞小泡中的细胞（胞转路径）。然而，许多药物通过被动扩散经过细胞 (跨细胞路径）或在细胞之间（细胞旁路径）转运跨越肠上皮。大部分口服药物通过被动 转运被吸收。亲脂性药物通过跨细胞路径穿过上皮，而亲水性药物只限于细胞旁路径。 细胞旁路径占肠上皮总表面面积的不到0. 1 %。另外，紧密接头，其在细胞的顶端 部分周围形成连续带，通过在相邻的细胞之间产生密封而限制在细胞之间的透过。因此，亲 水性药物诸如肽的口服吸收受到严重限制。药物吸收的其它屏障可包括在腔刷状缘内或肠 上皮细胞内的水解酶类，在上皮膜表面上的可提供附加的扩散屏障的含水界面层、与含水 界面层结合的粘液层以及产生跨越顶膜的质子梯度的酸性小气候的存在。 药物的吸收和最终的生物利用度也可通过其它过程被减小，诸如P-糖蛋白调节 的药物转运返回脏内腔和细胞色素 P450代谢作用。食物和/或饮料的存在也妨碍吸收和 生物利用度。 双膦酸盐类（bisphosphonates)是一类用于预防和治疗骨折、骨质疏松症、佩吉 特病、转移性骨癌、和其它具有高度骨吸收的骨疾病的药物。双膦酸盐类与骨羟磷灰石结合 并使被称作破骨细胞的骨侵蚀细胞衰退。这一作用使得被称作成骨细胞的骨建立细胞更有 效地工作。 常规的双膦酸盐类的一些局限性包括刺激上GIT诸如食管溃疡，以及生物利用度 低。因此，常规的双膦酸盐类要求特定的剂量给药方案，使得患者可以适当地吸收一些药物 并避免副作用。因为食物、饮料、药物和钙妨碍吸收，常规的双膦酸盐类必须空腹给药，并且 根据具体双膦酸盐的不同，必须等待30分钟到2小时再摄取任何食物、饮料（而不是水）、 药物或钙增补。因为食管溃疡是已知的副作用，常规的双膦酸盐类的剂量给药方案规定患 者用一整杯水摄取该剂型并且在给药后30到60分钟内避免采取横向方位诸如躺下。 阿仑膦酸盐（alendronate)的特定特征足以证明它们是双膦酸盐类的成员并且 具有与双膦酸盐类有关的问题。阿仑膦酸盐是白色、结晶、无嗅、不吸湿的双膦酸盐，通过化 学合成制备。阿仑膦酸一钠三水合物的分子量为325. 1。阿仑膦酸盐在美国被批准用于预 防和治疗男性和绝经后妇女中的骨质疏松症，和用于治疗男女中的骨的佩吉特病和糖皮质 激素诱导的骨质疏松症。同其他的双膦酸盐一样，阿仑膦酸盐与骨羟磷灰石结合并特异性 抑制破骨细胞的活性。阿仑膦酸盐降低人和动物模型中的骨周转并降低活化频率，减少在 皮质骨和小梁骨二者中的骨吸收，和最终增加骨密度和强度。 阿仑膦酸盐的口服生物利用度极低，并且与剂量（5-80毫克）无关，在女性中口服 生物利用度平均为〇. 76%，在男性中口服生物利用度平均为0. 59%。不发生系统前的代谢 作用。在口服常规形式的阿仑膦酸盐后，被吸收剂量的40%在8小时内在尿中被排泄并且 另外的5%在之后64小时内被排泄。60-70%的吸收发生在剂量给药1小时内。当与食物 一起摄入时生物利用度显著降低（85% -90% )，并且甚至咖啡或橙汁的摄入将削弱吸收高 达60%或更大。同时给用的药物也可使吸收降低，因为任何的含钙化合物和多价阳离子将 与双膦酸盐结合。胃pH升高到6以上与阿仑膦酸盐吸收的双倍增加有关。阿仑膦酸盐不 被代谢并且无变化地被排泄，肾清除率可与肾小球滤过率相比较。 具有改善的系统生物利用度的双膦酸盐组合物和口服剂型，不受常规的双膦酸盐 类的剂量给药的限制，将对患者提供显著的益处。因此，需要用于递送药物跨越GIT细胞层 的新策略，特别是对于双膦酸盐类而言。 已经鉴定了许多潜在的吸收增强剂。例如，已经证明中链甘油酯类能够增强亲 水性药物跨越肠粘膜的吸收（Pharm. Res. (1994)，11，1148-54).。然而，链长度和/或组 成的重要性尚不清楚，因此它们的作用机理仍在很大程度上是未知的。已经报导了癸酸 钠通过细胞旁路径增强药物的肠和结肠吸收（Pharm. Res. (1993) 10,857_864 ;Pharm. Res. (1988)，5, 341-346)。美国专利4, 656, 161 (BASF AG)公开了通过加入非离子型表面活性剂 诸如可通过使环氧乙烷与脂肪酸、脂肪醇、烷基酚、或山梨糖醇酐或甘油脂肪酸酯反应制备 的那些非离子型表面活性剂增加肝素和类肝素的肠吸收性的方法。 美国专利 5, 229, 130 (Cygnus Therapeutics Systems)公开了 一种组合物，其增 加了与一种或多种作为皮肤渗透增强剂的植物油配制的经皮给药的药理学活性剂的皮肤 渗透性。还已知通过各种羧酸钠增强皮肤渗透。另外，已知使用精油增强生物利用度（美国专利5, 66, 386AvMax Inc以及其它）。 据教导，精油的作用是降低细胞色素 P450代谢和P-糖蛋白调节的药剂转运出血流并返回 内脏二者中的一种或二种。 然而，通常，药物吸收的增强与肠壁的损害相关。因此，广泛应用GIT增强剂的局 限性根据它们潜在的毒性和副作用来确定。另外并且特别是关于肽、蛋白质或大分子药物， GIT增强剂与转运途径之一的"相互作用"应该是瞬时的或可逆的，诸如与紧密接头的瞬时 相互作用或紧密接头的开放，从而增强借助细胞旁路径的转运。 如上所述，已知许多潜在的增强剂。然而，还没有得到相应数量的引入增强剂的产 品。目前被批准在瑞典和日本使用的一个这种产品是Doktacillin?，栓剂。该检剂包含氨节西林和中链脂肪酸，癸酸 钠（C10)〇 希望提供一种便于药物与增强剂一起给药的固体口服剂型。固体口服剂型优于其 它剂型的优点包括容易生产，能够配制不同的控制释放和延迟释放制剂，和容易给药。溶液 形式的药物的给药不利于控制血流中的药物浓度分布。另一方面，固体口服剂型是多用途 的，并且例如可经过改进从而使得药物释放的程度和持续时间最大化，和使得根据治疗所 需的释放特性释放药物。在固体口服剂型的给药方便从而增加患者的顺从性以及其生产成 本方面也是有利的。
技术实现思路
根据本专利技术的一个方面，由本专利技术制备的组合物和剂型包含药物和用来促进双膦 酸盐类在GIT细胞衬里处的吸收的增强剂，其中该增强剂是具有碳链长度为6到20个碳原 子的中链脂肪酸或中链脂肪酸衍生物；条件是（i)当增强剂是中链脂肪酸的酯，所述6到 20个碳原子的链长度述及的是羧酸部本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含药物组合物的固体口服剂型，所述药物组合物有效递送治疗有效量的药物和增强剂到肠，所述组合物包含唑来膦酸和增强剂，其中所述增强剂是碳链长度为8到14个碳原子的中链脂肪酸的盐，并且其中该组合物有效治疗或预防骨质疏松症或骨癌，和其中剂型包含1到约25毫克的唑来膦酸。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：TW莱昂纳，
申请(专利权)人：默里昂研究III有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE