生产可控释放口服剂型的方法技术

本发明专利技术涉及一种生产具有可控的活性成分释放的固体口服剂型的方法。所述剂型含有如下成分的混合物：ａ）至少一种活性成分，和ｂ）聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的预配制混合物，其中所述混合物通过在５０－２００℃的温度下在挤出机中混合组分ａ）和ｂ）获得。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种生产具有可控的活性成分释放的固体口服剂型的方法，所述剂型包含至少一种活性成分、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的预配制混合物、任选水溶性聚合物或亲油添加剂和任选其它常规赋形剂，其中该混合物或部分该混合物在60-200°C的温度下在挤出机中进行加工。具有可控释放的所谓的长效制剂或缓释药物剂型由于改进的持久疗效和剂型需较不频繁给药这一事实而在药物治疗中变得越来越重要。除了其中释放通过包衣控制的包衣缓释剂型外，基质剂型的使用变得更常见，其中活性成分嵌入基质中而存在，在与胃液或肠液接触时由基质缓慢扩散出来。这些剂型可通过各种技术如直接压片或湿法制粒生产。 常用的基质模型为易浸蚀物质或胶凝剂如羟丙基甲基纤维素或黄原胶，其与含水介质接触时控制释放。这些产品和方法的缺点是释放大大取决于制粒模式、原料和粒状颗粒的粒度、压缩力和盐含量或释放介质的渗透性。在每片和每批释放方面通常存在各种变型。此外，该类片剂通常显示出机械稳定性不够，这意味着低抗压碎性和高脆性。EP-A 1166776描述了一种生产具有缓释作用的口服剂型的方法，其中通过加热至 40-130°C将聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的预配制混合物与活性成分一起制粒。制粒通过软化聚乙酸乙烯酯得到粘性材料并且粉状颗粒由此粘结得到粒状颗粒进行。由此就活性成分释放和剂型机械稳定性而言所达到的结果是相当好的。然而，由此获得的颗粒显示出某些缺点，例如在所形成粒状颗粒的粒度和孔隙率方面，对释放有影响。该方法由此变得更难控制。EP-A 1138321同样描述了来自聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的预配制混合物的片剂，其通过物理粉末混合物直接压片或常规制粒技术生产并且同样显示出所述缺点。本专利技术的目的是找到一种避免这些缺点并由此获得极具再现性的释放和机械非常稳定的剂型的方法。此外，预期该方法简单且极具再现性地进行。该目的已经根据本专利技术通过生产具有可控的活性成分释放的固体口服剂型的方法实现，所述剂型包含如下成分的混合物a)至少一种活性成分，b)聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的预配制混合物，其中组分a)和b)的混合物通过在50_200°C的温度下在挤出机中共同加工a)和 b)获得。挤出在2-25MPa，优选3_20MPa，特别优选5_15MPa的压力下进行。挤出混合物的孔隙率小于10体积％，优选小于5体积％，特别优选小于1体积％。合适的话，可以进一步使用水溶性聚合物或亲油添加剂作为组分C)。合适的话，可以使用其它常规赋形剂作为组分d)。这些组分c)和/或d)在挤出机中同样掺入组分a) 和b)的混合物中。就本专利技术而言可控释放尤其指缓释(也称为持续释放)。根据本专利技术，小于80% 的活性成分在3小时内释放。a)、b)以及任选c)和d)的总量为100重量％。原则上可以使用可在工艺条件下稳定加工的任何活性成分作为组分a)。加工的活性成分尤其为需要持续释放的那些。活性成分的用量取决于活性成分的药物相关剂量。这里可以提及以下实例苯并二氮杂革、抗高血压药、维生素、细胞抑制剂、麻醉药、抗精神病药、抗抑郁药、抗生素、抗真菌药、杀真菌药、化疗药、泌尿用药、血小板聚集抑制剂、磺酰胺、解痉药、激素、免疫球蛋白、血清、甲状腺治疗药、精神活性药物、抗帕金森药和其他抗运动机能亢进药、眼科用药、神经病变制剂、钙代谢调节剂、肌肉松弛剂、麻醉药、 降脂药、肝病治疗药、冠心病药、强心药、免疫治疗药、调节肽及其抑制剂、催眠药、镇静药、 妇科用药、痛风治疗药、纤维蛋白溶解药、酶制剂和转运蛋白、酶抑制剂、催吐药、灌流促进药(perfusion promoters)、利尿药、诊断助剂、皮质激素类、胆碱能药、胆道治疗药、抗哮喘药、支气管扩张药(bronchospasmolytics)、β受体阻断剂、钙通道阻断药、ACE抑制剂、动脉硬化治疗药、抗炎药、抗凝血药、抗低血压药、抗低血糖药、抗高血压药、抗纤溶药、抗癫痫药、止吐药、解毒药、抗糖尿病药、抗心律失常药、抗贫血药、抗过敏药、驱肠虫药、镇痛药、回苏剂、醛固酮拮抗剂、减肥药。该方法特别适合在25°C下在水中溶解度小于20mg/ml，尤其是小于10mg/ml的活性成分。然而，在水中溶解度较大如高达100mg/ml的活性成分也可以借助本专利技术方法加工。聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的预配制混合物用作组分b)，其中聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮以6 4-9 1，优选8 2的重量比存在。在挤出物中使用基于挤出物总量为至少20重量％的组分b)。它取决于活性成分的剂量为至多99. 9重量％。乙酸乙烯酯的均聚物称为本专利技术聚乙酸乙烯酯。聚乙酸乙烯酯可以具有的分子量为20000-1000000，优选450000道尔顿。N-乙烯吡咯烷酮的均聚物，尤其是菲肯切尔K值为30的聚乙烯吡咯烷酮称为本专利技术聚乙烯吡咯烷酮。聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮K30 的合适预配制混合物以:Kollidon SR由BASF市售。聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的预配制混合物可通过将聚乙烯吡咯烷酮溶解于聚乙酸乙烯酯颗粒粒度为100-300nm的聚乙酸乙烯酯细颗粒水分散体中并且随后喷雾干燥由此获得的混合物而获得。还可行的是在喷雾干燥过程中使用隔离剂如二氧化硅。为了确保两种聚合物在水中或在喷雾干燥过程中不混合，它们以两相体系存在，该两相体系不代表物理混合物且不能在不破坏结构体的情况下分离。除了聚乙酸乙烯酯外，用于生产预配制混合物的聚乙酸乙烯酯分散体还可以包含保护胶体以稳定水分散体，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠或其混合物。 用于生产预配制混合物的合适聚乙酸乙烯酯细颗粒水分散体例如以Kollieoat SR30D由 BASF市售，其固体含量为30重量％且包含27重量％聚乙酸乙烯酯、2. 7重量％聚乙烯吡咯烷酮K30和0. 3重量％十二烷基硫酸钠的水分散体，基于分散体总重量。水溶性聚合物或亲油添加剂可加入作为组分C)。活性成分释放可通过加入低粘度、不溶胀的水溶性聚合物如聚乙烯醇、聚乙二醇、 聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和N-乙烯吡咯烷酮的共聚物如乙酸乙烯酯-乙烯吡咯烷酮共聚物或淀粉衍生物，优选聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯-乙烯吡咯烷酮共聚物，或麦芽糖糊精或其混合物来加速。释放可进一步通过加入水溶性的溶胀聚合物作为组分C)来改变。可以使用的水溶性的溶胀聚合物为藻酸盐，果胶，半乳甘露聚糖，角叉菜聚糖，葡聚糖，凝胶多糖，普鲁兰多糖(pullulan)，结冷胶(gellan)，甲壳质，明胶，黄原胶，半纤维素，纤维素衍生物如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素，淀粉衍生物如羧甲基淀粉，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物，聚乙烯醇，高分子量聚乙二醇，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和高分子量聚乙烯吡咯烷酮或所述物质的混合物。缓释作用的增强还可以通过亲油添加剂作为组分C)实现。对于这些物质重要的是以小粒度使用，因为它们在粗糙形式下作用小或不作用。聚合物和低分子量化合物两者均可以用作亲油添加剂。然而，优选聚合物。这些添加剂包括纤维素衍生物如乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸-邻苯二甲酸纤维素、乙酸-琥珀酸纤维素、乙酸-邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸-琥珀酸羟丙基甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种生产具有可控的活性成分释放的固体口服剂型的方法，所述剂型包含如下成分的混合物：ａ）至少一种活性成分，和ｂ）聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的预配制混合物，其中所述混合物通过在５０－２００℃的温度下在挤出机中共同加工组分ａ）和ｂ）获得。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·科尔特，
申请(专利权)人：巴斯夫欧洲公司，
类型：发明
国别省市：DE