通过(a)使分散于含鱼胶的溶液中的至少一种药用活性成分的粒径减小，以形成纳米悬浮液和(b)使步骤(a)的纳米悬浮液冻干以形成口服固体剂型，制备含纳米微粒的口服固体剂型。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含纳米微粒的ロ服固体剂型。本专利技术也涉及使用鱼胶(fish gelatin)配制ロ服固体剂型的方法。相关技术的描述 ロ服药物传递典型地需要药物产品在胃肠道中释放药物分子以分子形成溶液，这样药物可穿过肠壁吸收并进入体循环。为了产品功效和安全性的理由，药物分子释放应该以可 控的方式进行，释放概况(release profile)符合产品的治疗需求。大多数ロ服产品目的在于在胃肠道中快速且完全释放药物，以产生快速起效的作用并伴随最有效地传递药物分子至生物目标。药物发现和药物开发领域的专家已经注意到，近年来研发中的新药物分子越来越具有差的水溶性。已证明估计多于40%的新药物分子表现出差的水溶性。參见“水不溶性药物制剂(Water Insoluble Drug Formulation), Rong Liu 编著,CRC 出版社,第二版,第I页(2008)。水溶性差的药物分子的广泛存在对开发可行的ロ服药物产品产生重大的挑战。这个问题的原因在于差的水溶性可限制药物分子可进入溶液或在胃肠道溶解的速度和程度。配制水溶性差的药物的技术挑战可在事实上限制某些药物接近上市(reaching themarket),因此拒绝给于患者新产品。改善水溶性差的药物分子的溶解特性的已证明的途径是，减小固体药物的粒径，因为增加溶解药物粒子的表面积与增加的溶解速率相关。粒径减小到亚微米或纳米微粒范围产生表面积的惊人的増量，并且因此经由此机制产生最大机会的溶解速率的増加。因此，纳米微粒药物传递可提供更快的溶解、改良的生物利用度和最终增强的临床功效。采用纳米微粒用于ロ服药物，特别是用于给予溶解性差的药物分子的传递的优点是熟知的，并且已经经过20多年的证明。尽管如此，本专利技术人相信，在美国仅有约四种宣称含纳米微粒的市售药用ロ服固体剂型制剂(dosage formulations),这提示与开发稳定的纳米微粒的产品关联的技术挑战。已知的市售ロ服固体剂型制剂为Rapamune (Wyeth Pharmaceuticals Inc., Philadelphia, PA)、Emend (Merck & Co. , WhitehouseStation, NJ)、TriCor (Abbott Laboratories, North Chicago, IL)和 Triglide (Sciele Pharma Inc. , Atlanta, GA)。开发固体纳米微粒药物传递系统的主要问题是纳米微粒或者在加工期间快速的再聚集倾向或者在延长的储存过程中的再聚集倾向，这导致粒径増加，而因此功效减小。典型地采用归类为空间稳定剂(如合成聚合物)和/或静电稳定剂(如表面活性剤)的稳定化赋形剂克服聚集问题。以上提到的已知的市售产品全部采用湿磨技术以产生纳米悬浮液(nanosuspensions),随后将纳米悬浮液喷雾干燥在大小尺寸适于加工成单ー单位剂型(如片剂或胶囊剂)的固体底物相(solid substrate phase)上。喷雾干燥是通用术语,可包括公认的加工方法，诸如喷雾涂布或喷雾造粒(spray granulation),藉此在引起快速挥发和去除液体成分条件下，将纳米悬浮液喷雾至固体底物上，留下涂敷在固体底物上的干燥的固相。冻干是可供选择的エ艺规程以喷雾干燥，其可使纳米悬浮液转化为固态，尽管该项技术并不知道已经用于常规的纳米微粒产品。由于在冻干エ艺的冷冻和冻干步骤期间承受的強烈的物理力，对于经受冻干的系统而言聚集问题更大。处理聚集问题的常规解决方案典型地包括复杂的制备エ艺，需要在研磨之后但是在单位剂型加工之前分离干燥的纳米微粒中间体材料和/或调节赋形剂组分。美国专利号5，932，245描述了采用沉淀方法，使用当作纳米微粒稳定剂的明胶或其衍生物制备胶体纳溶胶(colloidal nanosols)。该方法包括通过在明胶和表面荷电的活性物质颗粒剂之间部分或完全沉积(setting)等离子点(iso-ionic point)(相当于中性电荷)，使活性物质的胶状分散的溶液稳定。然而，该项专利没有公开或提示使用鱼胶在纳 米研磨(nanomilling)过程中作为纳米微粒稳定剂和/或在冻干过程中作为纳米微粒稳定齐 。美国专利号5，145，684和5，510，118描述湿磨加工法以产生低溶解度药物的纳米微粒，其采用非交联的表面改性剂表面以维持粒径在亚微米范围内。优选的表面改性剂包括非离子和阴离子表面活性剤，但是两个专利均公开指出，可从包括明胶在内的广泛的药用赋形剂名单中选择表面改性剂。然而，该两项专利没有公开或提示使用鱼胶在纳米研磨过程中作为纳米微粒稳定剂和/或在冻干过程中作为纳米微粒稳定剂。美国专利申请公布号2005/0031691公开了含有小于约2000 nm的活性剂、至少ー种表面稳定剂和凝胶成形剂的组合物，其中明胶起帮助水分保持的功能以促进剂型中的胶凝。该系统被要求提供可模制成多种剂型的组合物。然而，该项专利没有公开或提示使用鱼胶在纳米研磨过程中作为纳米微粒稳定剂和/或在冻干过程中作为纳米微粒稳定剂。在W099/38496、美国专利号 5，302, 40UffO 2004/043440 和美国专利号 6，316，029中公开了冻干以使液体纳米悬浮液转化为具有良好分散性质(可互換地描述为快速分散、快速溶解、快速崩解、迅速崩解)的固体产物的应用。所有的公开指出，明胶可包括在剂型中。然而，该几项专利没有公开或提示关于与明胶的来源之一，诸如从鱼提取的明胶相关的特别利益。W099/38496公开在潜在的快速溶解的基质成形剂的长名单中的明胶；然而，该项专利没有公开或提示在纳米悬浮液形成过程中使用鱼胶或在快速溶解的基质的制备中作为纳米微粒稳定剂。美国专利号5，302，401公开了明胶作为纳米微粒表面改性剂稳定剂的应用。然而，冷冻保护剂(在美国专利号5，302，401中定义为保护纳米微粒避免由冻干法而引起的凝聚的试剂)被公开为独立的成分，其优选为碳水化合物。此外，将冷冻保护剂分子加入到预先成形的纳米悬浮液中，提示在纳米研磨与冻干之间的配方改进(formulamodifications)对于成功形成冻干的纳米微粒是至关重要的。WO 2004/043440还公开了采用冻干法，使ー种或多种表面稳定剂分子，诸如明胶联合支链淀粉(pullulan)(—种聚合性碳水化合物)形成含纳米微粒的快速崩解的片剂 的的应用。在冻干前将支链淀粉加至预先制备的纳米悬浮液中，没有描述在纳米悬浮液形成之前加入支链淀粉，或者作为表面稳定剂或者为了任何其它的功能。然而，该项专利没有公开或提示使用鱼胶在纳米研磨过程中作为纳米微粒稳定剂和/或在冻干过程中作为纳米微粒稳定剂。美国专利号6，316，029公开了至少ー种表面稳定剂(将明胶看成一个例证)与水溶性或可在水中分散的赋形剂(将明胶看成一个例证)组合，加工以形成含纳米微粒的快速崩解剂型的应用。然而，该专利没有公开或提示使用鱼胶在纳米研磨过程中作为纳米微粒稳定剂和/或在冻干过程中作为纳米微粒稳定剂。此外，该项专利没有公开需要稳定剂以保证在冻干过程中維持纳米颗粒大小。美国专利号6，709，669公开了采用冻干制备包含药用活性成分和作为载本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.09.16 US 12/560,8131.一种制备含纳米微粒的ロ服固体剂型的方法，该方法包括以下步骤 (a)使分散于含鱼胶的溶液中的至少ー种药用活性成分的粒径减小，以形成纳米悬浮液；和 (b)使步骤(a)的纳米悬浮液冻干以形成ロ服固体剂型。2.权利要求I的方法，其中的鱼胶是非凝胶化的、非水解的鱼胶或多种非凝胶化的、非水解的鱼胶的组合。3.权利要求I的方法，其中纳米悬浮液还包含至少ー种药用赋形剂。4.权利要求3的方法，其中的至少ー种药用赋形剂选自填充剂、化学稳定增强剂、崩解剂、粘度调节剂、甜味剂、芳香剤、着色剂、PH调节剂，及其组合。5.权利要求I的方法，其中的至少ー种药用活性成分具有测得的小于Img/mL的溶解度。6.ー种经包括以下步骤的方法制备的含纳米微粒的ロ服固体剂型 (a)使分散于含鱼胶的溶液中的至少ー种药用活性成分的粒径减小，以形成纳米悬浮液；和 (b)使步骤(a)的纳米悬浮液冻干以形成ロ服固体剂型。7.权利要求6的ロ服固体剂型...
【专利技术属性】
技术研发人员：D巴尔，KJ克劳利，D于，
申请(专利权)人：R·P·舍勒科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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