用于治疗癌症的伊立替康的固体口服剂型制造技术

本发明专利技术涉及组合物，具体为固体药物组合物，其包含呈游离碱的式I的化合物或其盐，以及足以实现化合物(I)增溶溶解的量的混合物，所述混合物包含媒介物和非离子表面活性剂；并且通常，其中所述组合物包被有肠溶衣。此类组合物尤其可用于癌症的治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及包含伊立替康(或其药学可接受的盐)并且意图口服用于治疗癌症的药物组合物。通常，口服剂型为固体剂型，与先前测试的伊立替康的口服制剂相比，该固体剂型具有高的伊立替康的口服生物利用度，以及同时具有低的吸收变化性。本专利技术还涉及稳定的固体口服剂型的制备以及稳定的固体口服剂型例如在治疗癌症中的使用方法。通常，组合物与5氟尿嘧啶(5-FU)或与卡培他滨(为5-FU的口服前药)组合口服施用。口服制剂意图用于患有转移性结肠直肠癌(mCRC)、转移性乳腺癌(mBC)或响应于伊立替康抗肿瘤活性的其它癌症适应症的患者。专利技术背景伊立替康(7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]-羰基氧基喜树碱)为从诸如喜树的植物中提取的天然生物碱喜树碱的半合成类似物。伊立替康为拓扑异构酶I抑制剂类别的抗肿瘤剂并且用于治疗各种类型的癌症，如转移性结肠直肠癌(mCRC)、非小细胞肺癌(NSCLC)和三阴乳腺癌。伊立替康为活性代谢物SN-38的前体并且在体内被羧酸酯酶(主要在肝脏中)转化成活性代谢物SN-38。在人类和啮齿动物肿瘤细胞系中，SN-38的细胞毒性比伊立替康大大约100-1000倍。在体外，伊立替康在肿瘤细胞中显示出细胞毒性活性，其中伊立替康的IC50值的范围为1.6至24mg/L，而SN-38的IC50值的范围为2至14μg/L，如Chabot RG[1]所给出的。伊立替康及其活性代谢物SN-38结合拓扑异构酶I-DNA复合物并防止DNA解旋。由于拓扑异构酶I仅在DNA合成期间与DNA形成复合物，所以伊立替康代谢物的细胞毒性作用可能发生在S-期。拓扑异构酶I/喜树碱/DNA-可裂解复合物的形成导致细胞损伤或死亡。伊立替康为当前仅作为用于在30-90分钟内静脉内输注的水溶液以每周或每三周施用。该产品最初作为输注浓缩液以商标名或上市，并且呈盐酸伊立替康三水合物(伊立替康碱的盐)的形式。固体口服剂型，如片剂制剂可以为患者提供显著便利的益处，该患者现今不得不在较长时期内重复拜访诊所或医院以接受静脉内化疗药物。用于家庭治疗的口服产品的发展将使患者免于被医院的注入器(infusor)拴住，从而显著改善需要经历多个治疗周期的患者的生活质量。从药物-经济学视角来看，如果患者可以在家服药，则门诊治疗将为社会提供显著降低的治疗单个患者的医疗保健费用。此外，口服治疗的可用性将使替代性给药安排变得更为可行，例如较小剂量的较频繁给药。通过较频繁的给药，癌细胞暴露于伊立替康的细胞周期特异性作用延长，从而改善抗肿瘤活性。在较低但较频繁剂量下，副作用可以减少，同时通过靶向更多的在活跃的S-期的细胞，在肿瘤细胞上维持相同或较好的功效。伊立替康的较频繁的给药方案在对于宿主具有较低的毒性方面以及对于用伊立替康治疗的患者的进展时间和总存活率方面的效力中显示具有显著的益处[2；3；4]。节拍式给药或剂量密集治疗，即在低剂量下以定期给予化疗，为化疗内相对新的概念，其由例如多伦多大学(University of Toronto)的Robet Kerble首创[5]。已经进行了一些尝试以便制备伊立替康的口服制剂，如Kuppens等人所述[6]。所有这些努力基于盐酸伊立替康三水合物盐。使用静脉内产品进行最初的人类I期口服研究。摄入时，产品与果汁一起口服施用，用于掩盖苦味以及用于防止恶心[7；8；9]。更容易使用的口服制剂包括5、20和50mg填充粉末的胶囊[10；11；12；13]。还尝试了用于伊立替康缓释的5、20和50mg半固体基质胶囊[14；15；16；17]。使用这些制剂的临床I期研究显示口服施用伊立替康是可行的，并且可以具有良好的药代动力学特性。然而，伊立替康的口服生物利用度非常多变并且非常低，如Berlin等人[15]和Radomski等人[8]所发现的。在缩写为“FOLFIRI”的治疗方案中，伊立替康与5-氟尿嘧啶组合用作患有转移性结肠或直肠癌的患者中的一线疗法。伊立替康的最显著的不良作用和剂量限制因素为严重的腹泻和极度抑制免疫系统。伊立替康还与卡培他滨(为口服活性的5-FU类似物)组合使用。该类似物与伊立替康的组合在患有先前未经治疗的晚期结肠直肠癌的患者的I/II期临床试验中为良好耐受的并且比伊立替康和5-FU的静脉内组合更方便，参见Rea DW等人。由于存在卡培他滨作为5-FU的口服片剂制剂，所以伊立替康的固体口服剂型为“FOLFIRI”治疗的基于所有片剂的剂量方案“CAPIRI”提供可能性。参考文献：1.Chabot RG.:Pharmacokinet.,33(4):245-259(1997)2.Moiseyenko,V et al.:Journal of Clinical Oncology,ASCO Annual Meeting Proceedings.28；No.15suppl.,Abstract e14109(2010)3.Allegrini G et al.:Br.J Cancer 98；1312-1319(2008)4.Perez EA et al.:J Clin Oncol 22；2849-2855(2004)5.Carmen Phillips:NCI Cancer Bulletin,June 27,2006,Volume 3/Number 26.6.Kuppens et al.:Clinical Colorectal Cancer 4(3):163-180(2004)7.Drengler RL et al:J.Clin Oncol 17；685-696(1999)8.Radomski et al:Proc Am Soc Oncol 19；Abstr.2329((2000)9.Furman et al:J Clin Oncol 24；563-570(2006)10.Dumez et al.Annals of Oncology 17；1158-1165,(2006)11.Pitot HC et al.Cancer Chemother Pharmacol 58；165-172(2006)12.Sharma S et al.Proc Am Soc Oncol 103a；Poster Abstr.407(2001)13.Schoemaker er al.Proc.Am Soc Clin Oncol 20；75a,(2001)14.Goff et al.Invest New Drugs 30；290-298(2012)15.Berlin et al.Proc Am Soc Clin Oncol 130；Abstr 521(2001)16.Kuppens et al.Clin Cancer research 12；3774-3781(2006)17.Soepenberg et al.Clin Cancer Res 11；1504-1511(2005)18.Rea DW et al.Annals of Oncology；16:1123-1132(2005).专利技术概述本专利技术人已经认识到，媒介物和非离子表面活性剂的混合物(其中使伊立替康增溶并且被加工成固体组合物，然后将所述固体组合物包肠溶衣)的组合在哺乳动物，本文档来自技高网...

【技术保护点】
固体口服药物组合物，其包含呈游离碱的式I的化合物或其盐，其中在包含媒介物和非离子表面活性剂的混合物中增溶所述化合物(I)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.17 EP 14151688.01.固体口服药物组合物，其包含呈游离碱的式I的化合物或其盐，其中在包含媒介物和非离子表面活性剂的混合物中增溶所述化合物(I)。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述式I的化合物为所述游离碱。3.如权利要求1所述的组合物，其中所述式I的化合物为所述盐。4.如权利要求2或3所述的组合物，其中所述式I的化合物为水合物，例如三水合物。5.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述固体组合物包被有肠溶衣。6.如权利要求2所述的组合物，其中所述混合物包含饱和或不饱和中链或长链脂肪酸组分以及亲水亲油平衡(HLB)值大于9的水溶性表面活性剂。7.如权利要求4或5所述的组合物，其中所述水溶性表面活性剂选自维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、聚山梨醇酯80、聚烃氧基40氢化蓖麻油、聚烃氧基35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚烃氧基15羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯10油酰基醚。8.如权利要求3-5中任一项所述的组合物，其中所述混合物包含聚乙二醇组分和HLB-值大于9的水溶性表面活性剂。9.如权利要求8所述的组合物，其中所述水溶性表面活性剂选自泊洛沙姆、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、月桂酰聚氧甘油酯、聚山梨醇酯80、聚烃氧基40氢化蓖麻油、聚烃氧基35蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚烃氧基15羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯10油酰基醚。10.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述媒介物和所述表面活性剂为同一组分。11.如权利要求10所述的组合物，其中所述组分为月桂酰聚氧甘油酯。12.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述肠溶衣在低于预定的pH的人类对象的胃液和肠液中是不溶的，但在高于预定的pH的所述人类对象的肠液中是可溶的。13.如权利要求12所述的组合物，其中所述预定的pH选自约4.5至约7，例如约5至约6.5，通常，所述预定的pH可以为约5.5。14.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其包含约0.5重量％至约50重量％的伊立替康(基于所述无肠溶衣的所述组合物的100％的总重量)。15.如权利要求14所述的组合物，其包含约2重量％至约8重量％的伊立替康。16.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其包含约1mg至约100mg伊立替康(基于伊立替康游离碱的含量计算的)。17.如权利要求16所述的组合物，其包含约2mg至约70mg。18.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述媒介物选自饱和或不饱和中链或长链脂肪酸、聚乙二醇(PEG)或它们的混合物。19.如权利要求18所述的组合物，其中所述媒介物选自包含8至24个碳原子，例如8至20个碳原子，例如16至18个碳原子的饱和或不饱和中链或长链脂肪酸。20.如权利要求19所述的组合物，其中所述中链脂肪酸包含8-12个碳原子并且选自辛酸(C8)、癸酸(C10)和月桂酸(C12)。21.如权利要求19所述的组合物，其中所述长链脂肪酸选自亚油酸(18:2)、油酸(18:1)、棕榈酸(16)、亚油酸(18:3)和硬脂酸(18:0)以及它们的混合物，其中括号中的第一个数字是指脂肪酸链中的碳原子的数目，以及第二个数字，如果存在，是指不饱和度。22.如权利要求1-17中任一项所述的组合物，其中所述表面活性剂选自泊洛沙姆和聚乙二醇化生育酚。23.如权利要求22所述的组合物，其中所述表面活性剂为选自生育酚聚乙二醇琥珀酸酯衍生物，例如维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的聚乙二醇化生育酚。24.如权利要求18所述的组合物，其中所述媒介物选自PEG，例如具有至少1500，例如，至少3000、至少4000或至少6000的平均分子量的PEG，例如以基于药物组合物的总重量的约20至约60w/w％，例如约25至约50w/w％或约25至约40w/w％的量存在的PEG。25.如权利要求24所述的组合物，其中所述PEG为PEG 6000。26.如权利要求1-17中任一项所述的组合物，其中所述表面活性剂选自泊洛沙姆。27.如权利要求26所述的组合物，其中所述泊洛沙姆选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407以及其它的环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，例如从新泽西州弗洛勒姆帕克的BASF公司获得的和/或TetronicTM系列。28.如权利要求26或27所述的组合物，其中所述泊洛沙姆以约0至约25w/w％，例如约5至约20w/w％或约10至约20w/w％的量(基于无...

【专利技术属性】
技术研发人员：本特·豪盖尔德，
申请(专利权)人：昂科拉制药有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK