在口服固体剂型中包含依普沙坦的生物利用度提高的制剂制造技术

本发明专利技术涉及包含非晶体形式依普沙坦或依普沙坦甲磺酸盐的生物利用度提高的制剂，其制备方法，含有该化合物的组合物，和使用该化合物阻断血管紧张素Ⅱ受体以及治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物活性化合物，依普沙坦或依普沙坦甲磺酸盐的生物利用度提高制剂，制备该化合物和这些制剂的方法，以及使用依普沙坦生物利用度提高的制剂在哺乳动物、尤其是人中治疗一些病症的方法。具体来说，本专利技术涉及依普沙坦或依普沙坦甲磺酸盐在制备用于阻断血管紧张素Ⅱ(AⅡ)受体和治疗高血压、充血性心力衰竭以及肾衰竭的生物利用度提高的即释和释放改性(持续释放和靶向释放)口服固体剂型(片剂或胶囊剂)中的应用。
技术介绍
化合物(E)-α--1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸称为依普沙坦(eprosartan)，并且是公开于1993年2月9日的US5185351(’351专利)的主题。该专利公开了制备无水(E)-α-亚甲基-2-噻吩丙酸及其甲磺酸盐(依普沙坦甲磺酸盐)的方法。此外，’351专利公开了配制(E)-α--1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸的常规技术。该专利声称该化合物可用于阻断血管紧张素Ⅱ受体和治疗高血压、充血性心力衰竭以及肾衰竭。因为依普沙坦的可变和平均绝对生物利用度约为13％，所以为了有效地治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭，可能需要高至800mg的日剂量。此外，因为市售的该药物是在配制过程中变成二水合物的其甲磺酸盐形式，高剂量片剂(600mg规格片剂重1200.0mg)可能难以吞咽。因此，需要能增强依普沙坦生物利用度的制剂。令人惊奇的是，已经发现，在聚乙烯吡咯烷酮(PVP)存在下溶于氨水中的依普沙坦在喷雾干燥或使用流化床制粒机喷雾制粒时不会结晶。在该喷雾干燥或流化床制粒材料中的该药物主要呈非晶体形式，因此能显著地更易溶于水以及体液。所以，已经发现含有主要呈非晶体形式的该药物的制剂的生物利用度比当前市售的片剂要大很多。本专利技术还显著减小了片剂尺寸，并且可显著提高患者的配合性。当配制治疗用的依普沙坦或其甲磺酸盐时这显得特别重要。专利技术简述本专利技术提供了非结晶形式的依普沙坦铵盐。该形式的依普沙坦是通过在结晶抑制剂存在下将依普沙坦或依普沙坦甲磺酸盐溶于氨水制得的。本专利技术另一方面提供了用于治疗其中需要阻断血管紧张素Ⅱ受体的疾病，例如用于治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭的依普沙坦-(E)-α-亚甲基-2-噻吩丙酸、或其任意盐形式、尤其是一甲磺酸盐形式的生物利用度提高的口服固体剂型。本专利技术还提供了制备依普沙坦或依普沙坦甲磺酸盐的生物利用度提高的胶囊剂或片剂的方法，包括在可药用结晶抑制剂例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)存在下将无水形式的该药物溶于氨水中，并喷雾干燥或在流化床制粒机中制粒。将喷雾干燥/流化床颗粒与其它可药用物质混合以制备即释或释放改性(持续释放或靶向释放)口服固体剂型(片剂或胶囊剂)。附图简述无水形式的依普沙坦和依普沙坦甲磺酸盐表现出单个热事件-分别在约269℃和252℃的熔化吸热线。在熔化之前在其TGA(热重量分析)中没有观察到任何显著重量损失，这表明这两种化合物都不含有显著量的表面吸附水和/或残余溶剂。附附图说明图1呈现了无水形式的依普沙坦、依普沙坦甲磺酸盐、喷雾干燥的依普沙坦、以及喷雾干燥的依普沙坦甲磺酸盐的粉末X-射线衍射(XRD)图案。依普沙坦的粉末X-射线衍射图表现出与下述2θ值相对应的特征衍射线8.15、9.74、14.20、16.09、17.09、19.99、20.71、21.81、22.38、24.49、26.84和31.39度，而依普沙坦甲磺酸盐的XRD表现出与下述2θ值相对应的特征衍射线7.15、13.90、14.35、18.30、18.90、20.10、20.45、21.00、22.20、24.35、28.95和34.20度。含有在PVP存在下溶于氨水中的依普沙坦或依普沙坦甲磺酸盐的颗粒的喷雾干燥制剂表现出晕轮，这意味着制剂含有主要呈非晶体形式的药物。附图2呈现了该药物及其制剂的pH-溶解度图。从这些图中可清楚地看出，含有依普沙坦或依普沙坦甲磺酸盐喷雾干燥颗粒的制剂在水以及胃肠道体液中表现出比其晶体相应物明显更高的溶解度和更快的溶解。喷雾干燥的依普沙坦制剂在狗中的相对生物利用度数据表明，其平均AUC(0-12)和Cmax值比市售依普沙坦甲磺酸盐颗粒分别提高了36％和115％。专利技术详述已知(E)-α-亚甲基-2-噻吩丙酸(依普沙坦)以无水形式存在。市售依普沙坦是其甲磺酸盐，并具有下述结构 US5185351要求保护依普沙坦和依普沙坦甲磺酸盐。应当参考该专利的全文，将该文献全部公开的内容引入本专利技术以作参考。本专利技术提供了新形式的依普沙坦，其是非晶体形式的依普沙坦铵盐。该形式的依普沙坦是通过在结晶抑制剂存在下将依普沙坦或依普沙坦甲磺酸盐溶于氨水中而制得的。在该方法中使用的结晶抑制剂优选为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如下所述将依普沙坦或依普沙坦甲磺酸盐主要以非晶体形式适当地制粒在结晶抑制剂例如PVP存在下以及任选在一种或多种可药用赋形剂存在下将依普沙坦或依普沙坦甲磺酸盐溶于氨水中，然后将所得溶液喷雾干燥或者将所得溶液在流化床制粒机中制粒。优选通过下述方法制备依普沙坦或依普沙坦甲磺酸盐的生物利用度提高的制剂(ⅰ)在结晶抑制剂存在下以及任选在一种或多种可药用赋形剂存在下将依普沙坦或依普沙坦甲磺酸盐溶于氨水；(ⅱ)将上述溶液喷雾干燥，或者将药物赋形剂与上述溶液的混合物制粒，然后在流化床制粒机中干燥；和(ⅲ)与另外的药物赋形剂混合后，将干燥颗粒填充到胶囊中或者压制成片。本专利技术适当地提供了非晶体形式的依普沙坦铵盐与可药用载体的生物利用度提高的制剂。本专利技术制剂可制成即释或释放改性(持续释放或靶向释放)口服固体剂型(片剂或胶囊剂)。在本说明书中使用的非晶体是表示不具有任何真正或表观晶体形式的固体。术语“主要呈非晶体形式”是指药物大部分(50％以上)呈非晶体形式。药物优选70％以上呈非晶体形式。药物最优选80％以上呈非晶体形式。在本说明书中术语的术语“结晶抑制剂”是指阻止固体形成晶体的物质。在本说明书中使用的持续释放制剂是指在长时间内缓慢释放药物的任意制剂。在本专利技术持续释放制剂中，制剂中一部分依普沙坦以初始剂量释放，余下的依普沙坦以持续释放方式释放。持续释放系统的实例是骨架制剂。靶向释放制剂是指具有肠溶衣或持续释放包衣、通过屏障包衣实现定时释放的任意制剂。本说明书中使用的颗粒是指含有与可药用载体或赋形剂混合的药物的固体。依普沙坦是包含两个酸性(烯丙基羧酸和苯基羧酸)和一个碱性(咪唑)官能团的两亲分子。在较低pH(低于2)下，咪唑上的氮会质子化(形式ⅱ)。随着pH增加，烯丙基羧基将会去质子化(形式ⅲ)。烯丙基羧基的估计pKa为2.9。随着pH进一步增加，苯基羧基将会去质子化(形式ⅳ)，随后质子化的咪唑基去质子化(形式ⅴ)。苯基羧基的估计pKa为5.9，咪唑基的估计pKa为6.8。依据pH-分配吸收理论，只有未离子化的该药物(形式ⅱ)或离子中性的该药物(形式ⅲ)才会通过被动扩散被吸收。人体临床试验表明(E)-α--1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其一甲磺酸盐是安全的，并且被良好耐受，即使高达800mg的日剂量也是如此。在禁食状态达到最大浓度的时间是1-2.5小时，在进食状态是2.5-4小时。(E)-α--1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐表现出低的和可变的生物利本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，该化合物是非晶体形式的依普沙坦铵盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：G文卡特斯，MR古迪帕蒂，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]