用于增强的吸收的组合物和剂型制造技术

本发明专利技术公开了药物制剂的受控递送，和用于该目的的方法、剂型和装置。具体地，公开了用于药物化合物的增强吸收和受控递送的制剂、剂型、方法、和装置。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及药物的受控递送和用于此目的的方法、剂型和装置。具体地，本专利技术涉及用于药物化合物的增强吸收和受控递送的制剂、剂型、方法、和装置。
技术介绍
在常规的药物开发中，选择剂型(如碱或盐)一方面以获得最稳定的剂型为基准，另一方面以提供在上胃肠(G.I.)道的最大吸收为基准。如大多数药物的剂型被设计成药物剂量的立即释放，剂型被制造为充分地溶解于上G.I.道中并通常在小肠和大肠的G.I.环境(pH＝约5-7)中为高度解离的，即，高度带电的。由于在上G.I.道中用于药物吸收的大得多的表面面积，药物开发还典型地靶向用于在上G.I.道吸收而不是在下G.I.道吸收的药物剂型。下G.I.道没有上G.I.道中所存在的微绒毛。微绒毛的存在大大地增加用于药物吸收的表面面积，并且上G.I.道的表面面积为下G.I.道的480倍。上、下G.I.道细胞特征的差别还造成在下G.I.道中的差的分子吸收。图1说明化合物穿过G.I.道上皮的转运的两个常见途径。由10a、10b、10c表示的各上皮细胞沿着小肠和大肠形成细胞屏障。各细胞被水通道或紧密连接如连接12a、12b分开。穿过上皮的转运通过跨细胞途径进行或通过细胞旁途径进行。由图1中箭头14表示的跨细胞转运途径涉及化合物通过被动扩散或通过载体介导的转运穿过上皮细胞壁和上皮细胞体的移动。细胞旁转运途径涉及分子通过各细胞之间的紧密连接的移动，如箭头16所示。细胞旁转运特异性较低，但是具有大得多的总体能力，部分地是因为其在G.I.道的整个长度上发生。然而，紧密连接沿着G.I.道的长度而改变，具有从近端到远端增加的紧密连接的有效″紧密度″梯度。因此，上G.I.道中的十二指肠比上G.I.道中的回肠更易“渗漏”，回肠比下G.I.道中的结肠更易“渗漏”(Knauf，H.等人，Klin.Wochenschr.，60(19)1191-1200(1982))。因为药物在上G.I.道中典型的停留时间为约四到六小时，下G.I.吸收较差的药物在口服摄入后的仅四到六小时的时间内被身体吸收。经常地，医学上期望给用的药物在一整天内都以相对恒定的浓度存在于患者的血流中。为了使用表现出最小的下G.I.道吸收的常规药物制剂实现这一目的，患者需要每天摄入药物三到四次。对患者造成不便的实践经验显示这不是最佳的治疗方案。因此，期望这种药物每天给药一次可实现在一整天内的长期吸收。为了提供恒定的剂量治疗，常规的药物开发提出了许多控制释放药物系统。这种系统通过在给药之后延长时间段内释放它们的药物有效载荷而起作用。然而，这些常规形式的控制释放系统在药物表现出最小结肠吸收时无效。因为药物只在上G.I.道中吸收和因为药物在上G.I.道中的停留时间只有四到六小时，提出的控制释放剂型可以在剂型在上G.I.中的停留时间之后释放其有效载荷的事实不意味着身体在四到六小时的上G.I.停留之后继续吸收控制释放药物。而是，在剂型进入下G.I.道之后由控制释放剂型释放的药物通常不被吸收而是被从身体排出。为此，已经进行尝试提供补救办法。这些尝试通常未能提供令人满意的结果。因此，需要开发化合物、方法和产品，以实现先前未知的增强的药物吸收，从而在整个胃肠道内具有高度吸收。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术涉及包括络合物(complex)的物质，络合物包括药物部分和转运部分。在另一个方面，本专利技术涉及生产组合物的方法，其包括提供离子形式的药物部分；提供离子形式的转运部分；将药物部分与转运部分在介电常数小于水的介电常数的溶剂的存在下合并，以形成络合物；和从溶剂分离络合物。在一个方面，本专利技术涉及治疗方法，其包括提供离子形式的药物部分；提供离子形式的转运部分；将药物部分与转运部分在介电常数小于水的介电常数的溶剂的存在下合并，以形成络合物；从溶剂分离络合物；和将分离的络合物对有需要的患者给药。在另一个方面，本专利技术涉及改善药物部分的吸收的方法，其包括提供药物部分与转运部分的络合物；和将络合物对有需要的患者给药。附图说明以下附图并非按比例绘制，其用于说明本专利技术的多种实施方案。图1为胃肠道上皮细胞图，说明药物穿过G.I.道上皮细胞的两种转运途径。图2表示初级渗透泵(elementary osmotic pump)剂型的图。图3表示渗透剂型(osmotic dosage form)的图。图4表示三层的渗透剂型的图。图5A-5C表示控制释放剂型的图。图6表示二甲双胍的化学结构。图7为盐酸二甲双胍的辛醇/水分配系数的对数值作为其pH的函数的图。图8A表示制备二甲双胍-转运部分络合物的通用合成反应流程图。图8B表示制备二甲双胍-转运部分络合物的通用合成反应流程图，其中转运部分包括羧基。图8C表示制备二甲双胍-脂肪酸络合物的合成反应流程图。图9A-9D为对于盐酸二甲双胍(图9A)、月桂酸钠(图9B)、和盐酸二甲双胍与月桂酸钠的物理混合物(图9C)、以及二甲双胍-月桂酸根络合物(图9D)的HPLC谱图。图10A-10B为对于盐酸二甲双胍(圆形)、与琥珀酸根络合的二甲双胍(倒三角形)、与癸酸根络合的二甲双胍(正方形)、与月桂酸根络合的二甲双胍(菱形)、与棕榈酸根络合的二甲双胍(三角形)以及与油酸根络合的二甲双胍(八角形)，以微西门子/厘米(μS/cm)表示的电导率作为二甲双胍浓度的函数图(图10A)、以及未电离药物的百分比作为二甲双胍浓度的函数图(图10B)。图11表示对于盐酸二甲双胍(圆形)和二甲双胍-月桂酸根络合物(菱形)，在将所述化合物对大鼠口服管饲之后在大鼠中的二甲双胍血浆浓度(ng/mL)作为时间(小时)的函数。图12表示在使用冲洗-结扎(flush-ligated)结肠模型中，对于盐酸二甲双胍(圆形)、与琥珀酸根络合的二甲双胍(菱形)、与棕榈酸根络合的二甲双胍(三角形)、与油酸根络合的二甲双胍(倒三角形)、与癸酸根络合的二甲双胍(正方形)、和与月桂酸根络合的二甲双胍(八角形)，在大鼠中的二甲双胍血浆浓度(ng/mL)作为时间(小时)的函数。图13表示在使用冲洗-结扎的结肠模型中，盐酸二甲双胍和月桂酸钠的物理混合物(圆形)以及月桂酸二甲双胍络合物(正方形)的在大鼠血浆中的生物利用度百分比作为二甲双胍剂量(mg碱/kg)的函数。图14为使用冲洗-结扎的结肠模型静脉内给药2mg/kg盐酸二甲双胍(三角形)之后和每只鼠以10mg剂量给药盐酸二甲双胍(圆形)或月桂酸二甲双胍络合物(菱形)之后二甲双胍碱的血浆浓度(ng/mL)作为时间(小时)的函数图。图15表示本专利技术的剂型的二甲双胍平均释放速率(mg/小时)作为时间(小时)的函数。图16A表示加巴喷丁的结构。图16B表示普瑞巴林的化学结构。图16C表示制备加巴喷丁-烷基硫酸根络合物的合成反应流程图。图16D表示制备普瑞巴林-烷基硫酸根络合物的合成反应流程图解。图17A-17D为加巴喷丁(图17A)、月桂基硫酸钠(图17B)、加巴喷丁和月桂基硫酸钠的物理混合物(松散离子对)(图17C)、和加巴喷丁-月桂基硫酸根络合物(图17D)的FTIR扫描图。图18表示对于静脉内给药的加巴喷丁(三角形)和通过插管法给药到结扎结肠中的加巴喷丁(圆形)和通过插管法给药到结扎结肠中的加巴喷丁-月桂基硫酸根络合物(菱形)，在大鼠中的加巴喷丁血浆浓度(ng/mL本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种物质，其包括：包括药物部分和转运部分的络合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-10-31 60/516,259;US 2003-11-12 60/519,5091.一种物质，其包括包括药物部分和转运部分的络合物。2.权利要求1的物质，其中转运部分包括酸性、碱性、或两性离子结构单元；或与离子配对以形成盐的酸性、碱性、或两性离子残留结构单元。3.权利要求2的物质，其中转运部分包括脂肪酸或其盐、苯磺酸或其盐、苯甲酸或其盐、富马酸或其盐、或水杨酸或其盐。4.权利要求3的物质，其中脂肪酸或其盐包括C6-C18脂肪酸或其盐。5.权利要求4的物质，其中C6-C18脂肪酸或其盐包括C12脂肪酸或其盐。6.权利要求2的物质，其中转运部分包括烷基硫酸酯或其盐。7.权利要求6的物质，其中烷基硫酸酯或其盐包括C6-C18烷基硫酸钠或其盐。8.权利要求7的物质，其中C6-C18烷基硫酸钠或其盐包括月桂基硫酸钠。9.权利要求2的物质，其中转运部分包括可药用的伯胺、仲胺、或叔胺、或其盐。10.权利要求1的物质，其中药物部分包括酸性、碱性、或两性离子结构单元；或与离子配对以形成盐的酸性、碱性、或两性离子残留结构单元。11.一种组合物，其包括权利要求1的物质和非活性组分。12.一种剂型，其包括权利要求11的组合物。13.治疗疾病或病症的方法，其包括对有需要的患者给药权利要求1的物质。14.权利要求13的方法，其中物质通过口服、静脉内、皮下、肌内、透皮、动脉内、关节内、或皮内途径给药。15.生产组合物的方法，其包括提供离子形式的药物部分；提供离子形式的转运部分；将药物部分与转运部分在介电常数小于水的溶剂的存在下组合，以形成络合物；和从溶剂分离络合物。16.权利要求15的方法，其中转运部分包括酸性、碱性、或两性离子结构单元；或与离子配对以形成盐的酸性、碱性、或两性离子残留结构单元。17.权利要求15的方法，其中药物部分包括酸性、碱性、或两性离子结构单元；或与离子配对以形成盐的酸性、碱性、或两性离子残留结构单元。18.权利要求17的方法，其中药物部分包括酸性结构单元或酸性残留结构单元；...

【专利技术属性】
技术研发人员：GV圭塔，黄锡礼，晏东，
申请(专利权)人：阿尔扎公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]