芬太尼的一天更换一次透皮施用制造技术

本发明专利技术涉及用透皮贴剂来施用药物的试剂盒，其包含：(a)用于通过皮肤施用芬太尼的透皮贴剂，其包含：衬垫层；配置在衬垫层上的存储层，至少所述存储层的皮肤接触表面是粘合性的；所述存储层包含聚合物组合物且所述存储层的芬太尼载药量是0.14到0.3mg/cm2，其中在皮肤上每日更换施用一个贴剂获得有效用于镇痛的稳态血浆水平；以及(b)说明书印刷物，其包括关于每日更换所述透皮贴剂的说明。该贴剂施用于患者以通过皮肤递送阿片类。可以在一个较长的时期内对该贴剂进行每日更换。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2008年10月15日、专利技术名称为“芬太尼的一天更换一次透皮施用”、申请号为200880122166.3的专利技术专利申请的分案申请。
本公开涉及用于透皮施用药物的方法和递送装置。例如，描述了用于递送阿片类药物的透皮贴剂以及用于透皮施用阿片类药物的方法。
技术介绍
阿片类药物是已知的，并且包含在各种药品中。例如，芬太尼及其类似物(例如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等)是强效的合成阿片类，已经证明了其在人药和兽药中的实用性。在人药中，已授予正式批准，将阿芬太尼、芬太尼、瑞芬太尼和舒芬太尼用作通用麻醉药。在专利和公布的申请中已经建议将透皮施用芬太尼及其类似物用于治疗急性和慢性疼痛(例如参见美国专利Nos.4,466,953；4,470,962；4,588,580；4,626,539；5,006,342；5,186,939；5,310,559；5,474,783；5,656,286；5,762,952；5,948,433；5,985,317；5,958,446；5,993,849；6,024,976；6,063,399和6,139,866；以及美国申请Nos.2003002682、20050208117、2002119187和20040234584)。另外，含有芬太尼的产品，包括含有芬太尼的透皮贴剂，也已上市销售，用于在慢性疼痛的治疗中进行镇痛。透皮贴剂构造的实例包括单片(monolithic)和多层装置。单片装置是相对简单的，可表征为粘合剂单片(adhesive monolith)，其包含配置在衬垫(backing)上的含药物的存储层(reservoir)。此类装置中的含药物的存储层典型地从药学上可接受的压敏粘合剂形成。在一些情况下，含药物的存储层可形成自非粘合性材料，其皮肤接触表面设有合适的粘合剂薄层。由于人与人和皮肤位置与皮肤位置之间在皮肤对药物的渗透性方面存在正常的差别，所以由这些贴剂向患者给药的速度可以变化。多层(multilayer or multilaminate)装置可以包含被一个或多个膜束缚的基质药物存储层或液体存储层。例如，在多层贴剂中，可将药物释放速率控制膜配置在药物存储层和接触皮肤的粘合剂之间。通过控制药物从贴剂中的释放速率，该释放速率控制膜起到减小皮肤渗透性变化效果的作用。除了单片和多层设计以外，透皮贴剂的含药物的存储层可具有完全溶解在存储层中的药物(亚饱和贴剂，参见例如美国专利Nos.,4,704,282；4,725,439；4,867,982；4,908,027；5,004,610；5,152,997；5,164,190；5,342,623；5,344,656；5,364,630；5,462,745；5,633,008和6,165,497)或者可含有超过饱和浓度的过量未溶解药物(贮库贴剂(depot patches))。因为透皮贴剂经由通过皮肤扩散来递送药物，所以药物从贴剂中的递送速率一般受菲克定律(Fick's law)支配，并且通常与存储层中的药物的饱和程度成正比。可作为镇痛用透皮贴剂广泛获得的芬太尼产品是贴剂。参见例如在例如Physicians Desk Reference第58版，2004，第1751-1755页中描述该贴剂及其用途的标签。其中芬太尼溶于压敏粘合剂的另一种芬太尼贴剂，(或SMAT)基质贴剂，在某些国家可作为镇痛用透皮贴剂获得，参见“透皮贴剂”的产品特征概述以及公众可通过互联网http://emc.medicines.org.uk获得的透皮贴剂“患者信息传单”。透皮贴剂是施用芬太尼达3天的产品，并被规定用于治疗慢性疼痛，而非手术后或其他急性疼痛。随后有意在每个三天周期的结束时将基质芬太尼贴剂除去，并用施用于新的皮肤部位的新鲜贴剂替换，以提供对慢性疼痛的缓解，并且预期，可能随时间的推移增加剂量，以及可能同时使用其他镇痛药来处理突破性疼痛(breakthrough pain)。
技术实现思路
本公开提供了用于透皮递送阿片类药物的装置和方法。例如，在具体实施方案中，本公开提供了一天一次贴剂(once-a-day patch)(贴一天的贴剂(1-day patch))，用于以目标速率和足以在持续约一天的治疗期内诱导并维持镇痛的量来透皮递送阿片类药物。在此类实施方案中，包含于贴剂中并由贴剂递送的阿片类可以是芬太尼或芬太尼的类似物，例如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等中的一种或多种。在每一个实施方案中，可以制备如本文所述的透皮贴剂，以对人类患者施用。除了透皮贴剂以外，本公开提供了用于施用阿片类药物的方法。在特定实施方案中，本文所述的方法包括施用选自芬太尼或芬太尼类似物(例如阿芬太尼、卡芬太尼、洛芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲芬太尼等中的一种或多种)的阿片类。在此类实施方案的一个实例中，所述方法包括将设计用于递送芬太尼或其类似物中的一种或多种的至少一个贴剂施用于患者，然后比每三天更频繁地(例如比每两天更频繁地)或者每天除去并更换所述至少一个贴剂中的至少一个。附图说明通过在实施方案中的实例以及附图中的非限制性实例对本公开进行举例说明，其中在所述附图中，类似的附图标记表示类似的元件(element)。所述附图没有按比例显示(not shown to scale)，除非文中另有说明。在图中，与数据点相连的垂直线表示标准偏差。图1示出了透皮治疗系统的一个实施方案的示意剖视图。图2示出了透皮治疗系统的另一个实施方案的示意剖视图。图3示出了一天一次施用贴一天的透皮芬太尼贴剂与每三天一次施用贴三天的透皮芬太尼贴剂的模拟试验(simulation)在稳态下的血液药物浓度比较。图4示出了一天一次施用贴一天的透皮芬太尼贴剂的模拟试验的血液药物浓度与施用贴三天的透皮芬太尼贴剂三天的实际实验数据的比较。图5示出了一天一次施用贴一天的透皮芬太尼贴剂的模拟试验的血液药物浓度与施用贴三天的芬太尼贴剂三天的实际实验数据的另一比较。图6表示随时间采集的使用不同剂量强度的贴三天的贴剂(3-day patches)的实际血清芬太尼浓度。图7示出了施用贴三天的芬太尼透皮贴剂且每日用新的贴剂进行更换的血清芬太尼浓度实验结果。图8示出了对于不同厚度的基质药物层，对象血液中芬太尼浓度的平均数据(针对多个对象的平均数据)的总结。图9示出了通过重复施用贴一天的贴剂与贴三天的贴剂直本文档来自技高网...

【技术保护点】
用透皮贴剂来施用药物的试剂盒，其包含：(a)用于通过皮肤施用芬太尼的透皮贴剂，其包含：衬垫层；配置在衬垫层上的存储层，至少所述存储层的皮肤接触表面是粘合性的；所述存储层包含聚合物组合物且所述存储层的芬太尼载药量是0.14到0.3mg/cm2，其中在皮肤上每日更换施用一个贴剂获得有效用于镇痛的稳态血浆水平；以及(b)说明书印刷物，其包括关于每日更换所述透皮贴剂的说明。

【技术特征摘要】
2007.10.15 US 60/9799111.用透皮贴剂来施用药物的试剂盒，其包含：
(a)用于通过皮肤施用芬太尼的透皮贴剂，其包含：
衬垫层；
配置在衬垫层上的存储层，至少所述存储层的皮肤接触表面是粘合性
的；所述存储层包含聚合物组合物且所述存储层的芬太尼载药量是0.14到
0.3mg/cm2，其中在皮肤上每日更换施用一个贴剂获得有效用于镇痛的稳态
血浆水平；以及
(b)说明书印刷物，其包括关于每日更换所述透皮贴剂的说明。
2.权利要求1所述的试剂盒，其中在使用一天之后，贴剂中的药物利
用率为至少30wt％。
3.权利要求2所述的试剂盒，其中所述药物是芬太尼碱，所述存储层
从粘合剂聚合物形成，所述粘合剂聚合物基本上由聚丙烯酸酯组成，且在使
用一天之后，贴剂中的药物利用率为至少35wt％。
4.权利要求3所述的试剂盒，其中所述贴剂在稳态下显示15ng/ml(mg/h)
到60ng/ml(mg/h)的归一化Cmax和10ng/ml(mg/h)到55ng/ml(mg/h)的归一
化Cmin。
5.权利要求4所述的试剂盒，其中所述贴剂显示0.1到20μg/cm2h的稳
态药物通量。
6.权利要求3所述的试剂盒，其中所述贴剂在稳态下显示15ng-h/ml
到200ng-h/ml的AUCinf。
7.权利要求6所述的试剂盒，其中所述贴剂显示0.1到20μg/(cm2h)的
稳态药物通量。
8.权利要求1所述的试剂盒，其中所述存储层包含芬太尼碱的溶解度
为1wt％到25wt％的聚合物，且其中所述存储层在一天使用中具有少于
70wt％的残留芬太尼碱。
9.权利要求1所述的试剂盒，其中所述存储层进一步包含增强剂。
10.权利要求3所述的试剂盒，其中在透皮贴剂中仅存在一个粘合剂层
或基质层，且所述存储层不含增强剂。
11.权利要求3所述的试剂盒，其中所述衬垫层包含选自以下至少一种

\t的聚合物：聚氨酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏氯乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙
二醇酯(PET)、PET-聚烯烃层压材料和聚对苯二甲酸丁二醇酯。
12.权利要求3所述的试剂盒，其中通过以下方式在一天内获得15ng/ml
(mg/h)到60ng/ml(mg/h)的稳态归一化Cmax和10ng/ml(mg/h)到
55ng/ml(mg/h)的归一化Cmin：在第一天施用两个贴剂，且随后在每随后一天
施用一个贴剂。
13.权利要求3所述的试剂盒，其中通过以下方式在3天内获得15ng/ml
(mg/h)到60ng/ml(mg/h)的归一化Cmax和10ng/ml(mg/h)到55ng/ml(mg/h)的
归一化Cmin：在第一天施用一个贴剂，且随后在每随后一天施用一个贴剂。
14.权利要求13所述的试剂盒，其中所述贴剂显示0.5ng/ml(mg/h)到
2ng/ml(mg/h)的稳态(归一化Cmax-归一化Cmin)差值。
15.权利要求14所述的试剂盒，其中在单次施用贴剂之后，所述贴剂
显示0.01到0.2ng/ml-cm2的归一化Cmax。
16.权利要求14所述的试剂盒，其中所述贴剂显示1-10μg/cm2h的稳
态药物通量。
17.权利要求3所述的试剂盒，其中所述存储层是具有聚丙烯酸酯基质
的基质存储层，所述聚丙烯酸酯含有5-10wt％丙烯酸2-羟乙酯单体、
20-40wt％乙酸乙烯酯和55-75wt％丙烯酸2-乙基己酯。
18.权利要求3所述的试剂盒，其中所述存储层是具有聚丙烯酸酯基质
的基质存储层，所述聚丙烯酸酯基质是National Starch87-4287粘合剂。
19.权利要求1所述的试剂盒，其中所述存储层具有归一化至用于一天
递送0.2-0.4cm2/μg/h芬太尼的剂量强度的面积。
20.用于施用芬太尼的透皮贴剂，其包含在衬垫层上的粘合剂芬太尼存
储层，所述存储层包含聚丙烯酸酯粘合剂和约7％至约12％重量的芬太尼，
且所述存储层的芬太尼载药量是0.14到0.3mg/cm2，其中在皮肤上的每日更
换施用获得15ng/ml(mg/h)到60ng/ml(mg/h)的稳态归一化Cmax和
2ng/ml(mg/h)到60ng/ml(mg/h)的归一化Cmin，其中所述存储层具有
0.0125mm(0.5密耳)到0.03...

【专利技术属性】
技术研发人员：SS王，RM盖尔，
申请(专利权)人：阿尔扎公司，
类型：发明
国别省市：美国;US