含芬太尼的透皮给药胶带制剂制造技术

本发明专利技术公开了芬太尼透皮给药胶带制剂，其含有芬太尼或其盐，粘合剂和乙酸钠。优选芬太尼的盐为柠檬酸盐。本发明专利技术的胶带制剂对皮肤刺激性小且芬太尼的皮肤渗透性极好，且经过长时间仍有高度的稳定性。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有芬太尼(化学名1-苯乙基-4-N-丙酰-苯胺基-哌啶)或其盐的透皮给药的胶带制剂(tape formulation)，该制剂具有极好的皮肤渗透性且具有低的皮肤刺激性。本专利技术的含芬太尼的透皮给药的胶带制剂被期望用作长效麻醉剂或止痛剂。
技术介绍
已知芬太尼，特别是芬太尼的柠檬酸盐是具有高效止痛作用的药物。但是，由于其半衰期短，即使在手术时或术后使用恒定速率滴注，其效果也不能维持较长时间，因此，它对于相对长时间的疼痛如癌症疼痛等没有实用的药物给药方式。在美国，含有芬太尼碱的长效贴剂(商品名DURAGESIC)已上市。但是，其缺点是对给药部位有很大的刺激性(贴剂的对兔皮肤初级刺激指数(prim ary irritant index)的PII值为2.2，与本专利技术制剂的0.3～0.8(参见表3)相比是相当高的)。另外，尽管曾试图将芬太尼的柠檬酸盐制成透皮给药的胶带制剂，但因为芬太尼柠檬酸盐在非水性基质中溶解度非常低，因此，含芬太尼在非水性基质中的制剂，其皮肤渗透性非常低，不能用于临床。因此，本专利技术的目的是解决上述现有技术中存在的问题，提供一种对皮肤刺激性低，芬太尼皮肤渗透性极好的，长时间稳定的含芬太尼的透皮给药胶带制剂。本专利技术的专利技术者，为达到上述目的，经过深入研究，发现通过向含有芬太尼或其盐的粘合剂中加入乙酸钠可制备出具有极好皮肤渗透性且对皮肤刺激性低的透皮给药胶带制剂，从而完成了本专利技术。专利技术的公开本专利技术涉及含有芬太尼或其盐、粘合剂和乙酸钠的芬太尼透皮给药胶带制剂。本专利技术还涉及其中含有0.05～20重量％的芬太尼或其盐，0.1～98重量％的粘合剂和0.01～15重量％的乙酸钠的前述芬太尼透皮给药胶带制剂。本专利技术还涉及其中芬太尼是芬太尼柠檬酸盐的前述芬太尼透皮给药胶带制剂。本专利技术还涉及其中芬太尼柠檬酸盐和乙酸钠的重量比为(1～5)∶(0.5～2.5)的前述芬太尼透皮给药胶带制剂。本专利技术还涉及其中芬太尼柠檬酸盐和乙酸钠的重量比为(3～5)∶(1.5～2.5)的前述芬太尼透皮给药胶带制剂。本专利技术还涉及其中芬太尼柠檬酸盐和乙酸钠的重量比为2∶1的前述芬太尼透皮给药胶带制剂。本专利技术还涉及其中进一步含有油和/或增粘剂的前述芬太尼透皮给药胶带制剂。本专利技术还涉及其中进一步含有透皮吸收促进剂的前述芬太尼透皮给药胶带制剂。本专利技术还涉及其中粘合剂含有聚异丁烯和苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物两种组分的前述芬太尼透皮给药胶带制剂。实施专利技术的最佳方案下面，将详细说明本专利技术的芬太尼透皮给药胶带制剂。本专利技术的芬太尼透皮给药胶带制剂的药理活性物质是芬太尼本身或其盐。作为芬太尼的盐，没有特别的限制，可使用其无机盐或有机盐。芬太尼的代表性的盐可举出如柠檬酸盐，盐酸盐，延胡索酸盐等。其中，特别优选芬太尼柠檬酸盐。另外，芬太尼或其盐可单独使用或两种以上混合使用。另外，优选芬太尼或其盐占本专利技术的芬太尼透皮给药胶带制剂的粘合剂层总重量的0.05-20重量％。如果芬太尼或其盐的量少于0.05重量％，作为透皮给药的胶带制剂不能获得足够的渗透量，如果其含量超过20重量％，则对制剂本身的物理性质有坏影响，因此不优选。本专利技术的芬太尼透皮给药胶带制剂中粘合剂层含的粘合剂，无特别的限制。可使用优选的例子包括聚异丁烯(PIB)，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)(例如，壳牌化学公司生产的Califlex D-1111，CaliflexTR-1107；日本合成橡胶公司制造的JSR 5000，JSR-5002，SR 5100；日本Zeon公司生产的Quintack3421等)，异戊二烯橡胶，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)(例如，壳牌化学公司生产的Califlex TR-1101等)，丙烯酸型聚合物，(例如，至少两种选自丙烯酸2-乙基己酯，乙酸乙烯酯，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸酯，丙烯酸甲氧乙酯和丙烯酸的共聚物，如PE-300等(日本Carbide公司生产)。这些聚合物可单独使用或使用它们中两种以上的混合物。在它们中，优选使用含有PIB和SIS的2种组分。在这种情况下，所用PIB与SIS的重量比优选为1∶1到1∶4。粘合剂优选占本专利技术的芬太尼透皮给药胶带制剂中粘合剂层总重量的0.1-98重量％，更优选0.1-70重量％，特优选0.1-50重量％。如果粘合剂的量少于0.1重量％，制剂本身的物理性质会很差，因此不优选。如果其含量超过98重量％，不会获得对人皮肤满意的粘合效果，因此不优选。如果在本专利技术的芬太尼透皮给药胶带制剂的粘合剂层中加入乙酸钠，则芬太尼或其盐的皮肤渗透性会大大提高。优选含乙酸钠的量占粘合剂层总量的0.01-15重量％，更优选0.01-10重量％，特优选0.01-5重量％。如果乙酸钠的量少于0.01重量％，不能获得明显地增加皮肤渗透性的效果；如果其含量超过15重量％，对皮肤的刺激性将增加，因此不优选。当芬太尼盐是芬太尼柠檬酸盐时，芬太尼柠檬酸盐和乙酸钠的重量比在(1～5)∶(0.5～2.5)，优选(3～5)∶(1.5～2.5)，特优选2∶1时，在物理性质和皮肤渗透性方面可达到最大的效果。如果乙酸钠的配入重量少于上述比例，则皮肤渗透性明显降低，而如果乙酸钠的配入重量大于上述比例，胶带制剂将不均匀，且物理性质如粘合性质很差，因此，不优选。另外，由于粘合剂的粘合性低，为了增加制剂的粘合性，可在本专利技术制剂的粘合剂层中加入增粘剂。增粘剂的优选例子可举出多萜树脂类，石油树脂类，松香，松香酯类，油溶性苯酚树脂等。作为增粘剂的具体例子，可列举的商品名为Clearon P-105，Foral 105，Arcon P-100，KE-311，KE-100，Super Ester S-100，Tamanol 521，YS Resin 75，KR-610。增粘剂在本专利技术制剂中优选占粘合剂层总量的0.1-70重量％，更优选5-50重量％，特优选10-35重量％。另外，为了改进本专利技术透皮给药胶带制剂的加工性能和控制其粘合性，可在粘合剂层中加入油作为软化剂。作为油，优选例如，液体石蜡，角鲨烷，橄榄油，山茶子油，杏仁油和花生油，且特优选液体石蜡。油的含量优选占本专利技术制剂粘合剂层总量的1-70重量％，更优选10-60重量％，且特优选20-50重量％。另外，根据需要，可在本专利技术制剂的粘合制层中加入透皮吸收促进剂。作为透皮吸收促进剂，可使用任何已知可增加皮肤渗透性的化合物。可列举的有，例如，具有碳数为6-20的脂肪酸，脂肪醇，脂肪酸酯或醚，芳香有机酸，芳香醇，芳香有机酸酯或醚。另外，还可列举乳酸酯，乙酸酯，单萜化合物，倍半萜化合物，Azone或其衍生物，甘油脂肪酸酯，脱水山梨醇脂肪酸酯，聚山梨酸酯，聚乙二醇脂肪酸酯，聚氧乙烯硬化的蓖麻油，蔗糖脂肪酸酯等等。作为促进剂具体的例子优选，辛酸，癸酸，己酸，十二烷酸，十四烷酸，十六烷酸，硬脂酸，油酸，亚油酸，亚麻酸，月桂醇，肉豆蔻醇，油醇，鲸蜡醇，月桂酸甲酯，肉豆蔻酸异丙酯，肉豆蔻酸肉豆蔻酯，肉豆蔻酸辛基十二烷基酯，十六烷酸鲸蜡酯，水杨酸，水杨酸甲酯，水杨酸乙二醇酯，肉桂酸，肉桂酸甲酯，甲酚，乳酸鲸蜡醇酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，香叶醇，百里酚，丁子香酚，松油醇，1-薄荷醇，冰片，d-柠檬烯，异丁子香酚，异冰片本文档来自技高网...

【技术保护点】
芬太尼透皮给药胶带制剂，其中含有芬太尼或其盐，粘合剂和乙酸钠。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：长野英治，寺原孝明，铃木达明，肥后成人，
申请(专利权)人：久光制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]