帕罗西汀控释组合物制造技术

含有选择性的５－羟色胺再吸收抑制剂的控释或延时释放制剂。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有帕罗西汀或其药学上适用盐的制剂，以及它在治疗和/或预防某些疾病中的应用。美国专利No.4,007,196特别叙述了通常称为帕罗西汀的化合物。该化合物是选择性的5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)，目前在世界范围内作为治疗和/或预防抑郁症销售。目前唯一销售的帕罗西汀盐酸盐制剂是吞服片剂。现已令人惊奇地发现，含有帕罗西汀的控释(controlled release)和延时释放(delayed release)制剂可以意想不到地减少由于吞服片剂产生的副作用。因此，本专利技术提供了含有帕罗西汀或其药学上适用盐的控释或延时释放制剂。另一方面，本专利技术提供了含有SSRI的控释或延时释放制剂。除了帕罗西汀以外，SSRI的实例包括氟西汀(美国专利No.4,314,081)、氟伏沙明(美国专利No.4,085,225)和舍曲林(美国专利No.4,536,518)。所谓控释制剂是指与即时释放(immediate release)制剂(如常用的吞服片或胶囊)相比，其中活性物质从该剂型的释放变得更慢的一种制剂技术。所谓延时释放制剂是指与通常即时释放制剂相比，其中活性物质从该剂型释放发生在更迟时间的一种制剂技术。从延时释放制剂中接着发生的活性物质的释放也可以按以上所述进行控制。适合于含有帕罗西汀和其他5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)的控释制剂的实例已在下述文献中叙述Sustained Release Medications，Chemical Technology ReviewNo.177，由J.C.Johnson编著，Noyes Data Corporation 1980。Controlled Drug Delivery，Fundamentals and Applications，第2版，由J.R.Robinson，V.H.L.Lee编著，Mercel Dekkes Inc.纽约1987。适合于含有帕罗西汀和其他5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)的延时释放制剂的实例已在下述文献中叙述。Remington’s Pharmaceutical Scierces第16版，Mack PublishingCompany 1980，由A.Osol编著。所述控释制剂最好配制成使活性物质(如帕罗西汀)占优势地在其通过胃和小肠时进行释放，而延时释放制剂最好配制成避免在胃中释放活性物质(如帕罗西汀)，并且使活性物质(如帕罗西汀)占优势地在其通过小肠时进行释放。所述制剂最好配制成使活性物质主要在服用后1～3小时释放。合适的小肠是十二指肠，回肠或空肠(jejunem)。从本专利技术制剂获益最大的是已知口服吞服片引起恶心的患者。优选的制剂主要是肠溶衣片剂或胶囊剂、蜡或聚合物包衣片剂或胶囊剂或定时释放(time-release)基质，或它们的合并物。尤其优选的制剂已在美国专利No.5,102,666中叙述。因此本专利技术的一个具体的内容是提供一聚合的控释组合物，该组合物含有在选自SSRI如帕罗西汀的活性剂存在下通过下述(1)和(2)相互作用而形成的反应复合物(1)聚卡波非钙(CalciumPolycarbophil)成分，它是水可膨胀但不可溶解的纤维状交联的羧基官能的聚合物，该聚合物含有(a)其中至少约80％含有至少一个羧基官能度的许多重复的单元，以及(b)约0.05～1.5交联剂，其中实质上没有聚合链烯基聚醚，所述百分比分别是以未聚合的重复单元和交联剂的重量为基准，(2)水。存在的聚卡波非钙的量约占0.1～99％(按重量计)，例如占约10％。存在的活性剂的量约占0.0001～65％(按重量计)，例如占约5～20％。存在的水的量约占5～200％(按重量计)，例如约占5～10％。上述相互作用是在pH约3～10，例如6～7下进行的。聚卡波非钙原本以含有约5～25％钙的钙盐的形式存在。此外，尤其优选的制剂在美国专利No.5,422,123中已有叙述。因此，本专利技术又一具体方面是提供活性物质是SSRI(如帕罗西汀)的控释系统，它包括(a)含有有效剂量的活性物质并具有确定几何形状的沉积片芯(deposit-core)，以及(b)应用于所述沉积片芯的承载座(support-platform)，其中所述沉积片芯至少含有活性物质，以及至少一个选自以下一组的成分(1)一种与水或含水液体接触即膨胀的聚合材料和一种可凝胶的聚合材料，其中该可膨胀的聚合材料与该可凝胶的聚合材料的比例为1∶9～9∶1，以及(2)具有膨胀和凝胶性质的单一聚合材料，其中承载座为一弹性载体，它应用于所述沉积片芯，结果它部分地覆盖该沉积片芯的表面，并且由于沉积片芯的水合作用随之变化，在含水液体中慢慢地可溶和/或可凝胶。所述承载座可以包括聚合物如羟丙基甲基纤维素、增塑剂如甘油酯、粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、亲水剂如乳糖和硅胶、和/或疏水剂如硬脂酸镁和甘油酯类。聚合物可以占承载座重量30～90％，例如占约35～40％。增塑剂至少可以占承载座重量2％，例如占约15～20％。粘合剂，亲水剂和疏水剂通常约占承载座重量50％，例如占约40～50％。适用于本专利技术的帕罗西汀为游离碱或其药学上适用的盐的形式。帕罗西汀为盐酸盐半水合物形式更为合适。帕罗西汀盐酸盐半水合物可以按照美国专利No.4,721,723中一般概述的方法进行制备。控释或延时释放剂型的帕罗西汀可用于治疗和预防下述疾病酒精中毒焦虑抑郁症强迫观念与行为的疾病惊恐症慢生疼痛肥胖老年性痴呆偏头痛食欲过盛厌食社交恐怖症经前期综合症青春期抑郁症拔毛发癖精神抑郁症药物滥用上述疾病后面统称为“疾病”。本专利技术提供了治疗和/或预防所述疾病的方法，该方法是给需要的患者服用治疗有效剂量和/或预防剂量的含有帕罗西汀或其药学上适用盐的控释或延时释放制剂。本专利技术还提供了应用含有帕罗西汀或其药学上适用盐的控释或延时释放制剂制备治疗和/或预防上述疾病的药物。本专利技术也提供了用于治疗和/或预防所述疾病的药用组合物，该组合物包括含有帕罗西汀或其药学上适用盐的控释或延时释放制剂。下面的实施例详叙本专利技术实施例1(亲水基质)内颗粒 ％w/w帕罗西汀盐酸盐11.45Methocel E5 1.25乳糖 12.3外颗粒Methocel K 100LV 30.0乳糖 44.0硬脂酸镁 1.0总计 100.0实施例2(亲水基质)内颗粒 ％w/w帕罗西汀盐酸盐11.45Methocel E5 1.25乳糖 12.3外颗粒Methocel K 100LV 27.5Methocel K 4M 7.5乳糖 39.0硬脂酸镁 1.0总计 100.0实施例3(在直接释放片芯上pH敏感的包衣)片芯 ％w/w帕罗西汀盐酸盐 11.45乳糖 64.05微晶纤维素 20.0淀粉羟基乙酸钠 4.0硬脂酸镁0.5总计 100.0片剂包衣(应用片芯重量的约6～10％) ％w/w羟丙基甲基纤维素90.0三乙酸甘油酯10.0实施例4(在即时释放片芯上有pH敏感的包衣)片芯 同实施例3片剂包衣(应用片芯重量的约6～10％) ％w/w邻苯二甲酸乙酸纤维素 90.0邻苯二甲酸二乙酯 10.0实施例5(在即时释放片芯上控释包衣)片芯 同实施例3片剂包衣(应用片芯重量的约5～本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：G·S·勒安纳德，D·P·艾德勒尔，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆有限公司，
类型：发明
国别省市：