含有PGE1的冷冻干燥制剂及其制法制造技术

一种含有ＰＧＥ↓［１］的冷冻干燥制剂，由包含前列腺素Ｅ↓［１］（ＰＧＥ↓［１］）、油性组分、乳化剂及水，且液性（ｐＨ）在中性范围内的脂肪乳剂制得。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有前列腺素E1(以下称为“PGE1”)的冷冻干燥制剂。
技术介绍
PGE1由于具有强血管扩张作用和抑制血小板凝结作用，所以，被认为是治疗慢性动脉闭塞症(闭塞性血栓炎(TAO)、闭塞性动脉硬化症(ASO))等的有效药物。但是，由于PGE1会急速地导致肺循环障碍，所以，试用于临床上手术困难而采取的持续动脉疗法、静脉内连续点滴给药和大量给药时，无可避免地会产生血管痛、静脉炎、全身血压降低等副作用。近年，为了克服以上PGE1的缺点，并使其发挥出优良的功能，对其脂肪乳剂化进行了各种探讨(日本专利公开公报昭58-222014号、日本专利公开公报平4-69340号、日本专利公开公报平4-338333号、日本专利公开公报平4-338334号、日本专利公开公报平4-338335号等)。事实上，日本专利公开公报昭58-222014号中所述的PGE1脂肪乳剂在市场上已经有售了。上述市售的PGE1脂肪乳剂，由于PGE1被包裹在乳剂粒子中，所以，PGE1对肺部循环的障碍较小，在微小乳剂粒子所特有的生物体内分布的基础上，PGE1脂肪乳剂是对障碍血管部位有靶向效果，而且，少量使用时，具有很强的持续扩血管作用，更进一步来讲，这是具有减轻刺激性等局部副作用的良好的PGE1制剂。但是，制备该脂肪乳剂后，马上测定其中的PGE1含量和PGE1分解物的含量，发现后者约为前者的20％，而且，还有在5℃的储存条件下，PGE1在1个月内约减少2.5％的报道(水口和生等，基础与临床，26，1647-1653(1992))，所以，在品质及稳定性的改善方面还有余地。作为确保脂肪乳剂中的PGE1储存稳定性的方法，有将含有PGE1的脂肪乳剂制成冷冻干燥制剂的方法，事实上，已经对脂肪乳剂的冷冻干燥制剂化进行了各种探讨(PCT WO92/07552号公报、日本专利公开公报平5-43450号、日本专利公开公报平6-157294号)，但还未开发出来。但是，每种药物都有其稳定的液性(pH)范围，如果没有特别的限定，为了维持该药物的稳定性，可在该药物的稳定液性范围来开发常用的医药品。众所周知，PGE1在弱酸性范围内是稳定的(Pharmaceutical Research，vol.5，No.8，482-487(1988).Pharmaceutical Research，vol.6，No.3，210-215(1989))。事实上，市售的上述脂肪乳剂也被调整在弱酸性的范围内(pH4.5～6.0)。专利技术的揭示本专利技术的目的是提供迄今为止不易繁殖细菌，且具有良好的热稳定性或时效稳定性的高品质的含有PGE1的脂肪乳剂的有关制剂。本专利技术者们经过认真研究，其结果是除了PGE1的稳定液性范围之外，还可转换思路，将含有PGE1的脂肪乳剂的液性调整在中性范围内，同时，通过对该脂肪乳剂进行冷冻干燥，可幸运地制得能够达到上述目的的制剂，从而完成本专利技术。即，本专利技术为包含PGE1、油性组分、乳化剂及水，且液性(pH)在中性范围内的脂肪乳剂制得的含有PGE1的冷冻干燥制剂。如果用pH为7.0的水(例如，蒸馏水，精制水)对该含有PGE1的冷冻干燥制剂进行再造(还原)，则其液性多少有些变动，但实质上显示出与冷冻干燥前的脂肪乳剂的液性相同的pH。因此，换言之，本专利技术为以含有PGE1、油性组分及乳化剂，用pH为7.0的水再造(还原)后的液性(pH)在中性范围内为特征的含有PGE1的冷冻干燥制剂。以下，对本专利技术进行详细地说明。作为本专利技术中的油性组分，包括植物油、动物油、中性类脂物(甘油一、二、三酯)、合成油脂、甾醇衍生物等。具体来讲，包括作为植物油的大豆油、棉籽油、菜籽油、芝麻油、玉米油、花生油、红花油等，作为动物油的鱼油等，作为中性类脂物的三油精、三亚油精、三棕榈精、三硬脂精、三肉豆蔻精、トリアラキドニソ等，作为合成类脂物的アゾソ等，作为甾醇衍生物的胆甾醇油酸酯、胆甾醇亚油酸酯、胆甾醇肉豆蔻酸酯、胆甾醇棕榈酸酯、胆甾醇花生酸酯等。以上组分也可2种以上一起使用。作为较好的油性组分是甘油三酯和以其为主要成分的植物油。实际使用时，较好的是大豆油，特别好的是精制过的高纯度精制大豆油。冷冻干燥前及再溶解后的脂肪乳剂中的该油性组分的含量根据油性组分的种类和其他构成组分等的不同而有所不同，一般宜在0.1～30w/v％的范围内，较好的是在1～20w/v％的范围内。作为本专利技术中的乳化剂，只要是用作医药制剂的乳化剂都可以，对其没有特别的限定，例如，磷脂、非离子型表面活性剂等，具体来讲有作为磷脂的磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、(神经)鞘磷脂、卵磷脂等。此外，还可使用添加了氢的磷脂，作为非离子型表面活性剂的聚二醇(例如，平均分子量为1000～10000，较好的是4000～6000的聚乙二醇)、聚氧化烯烃共聚物(例如，平均分子量为1000～20000，较好的是6000～10000的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物)、硬化蓖麻油聚氧化烯烃衍生物(例如，硬化蓖麻油聚氧化乙烯-(20)-醚、硬化蓖麻油聚氧化乙烯-(40)-醚、硬化蓖麻油聚氧化乙烯-(100)-醚等)、蓖麻油聚氧化乙烯衍生物(例如，蓖麻油聚氧化乙烯-(20)-醚、蓖麻油聚氧化乙烯-(40)-醚、蓖麻油聚氧化乙烯-(100)-醚等)等。上述乳化剂也可2种以上一起使用。作为较好的乳化剂，有蛋黄磷脂酰胆碱、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂。实际使用时，较好的是蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂。此外，本专利技术使用通常市售的磷脂也能够达到本专利技术的目的。冷冻干燥前及再溶解后的脂肪乳剂中的该乳化剂的含量根据乳化剂的种类和其他构成组分等的不同而有所不同，一般宜在0.01～30w/v％的范围内，较好的是在0.1～20w/v％的范围内。油性组分和乳化剂的重量比(油性组分/乳化剂)一般宜在0.1～20的范围内，较好的是在0.4～6.0的范围内，更好的是在0.8～1.2(特别是1)的范围内。当两者以接近1的比例组合时，能够获得具有良好的DDS(药物释放系统drug·delivery·system)效果，还能制得可进行过滤灭菌的乳剂粒子的平均粒径在70nm以下的脂肪乳剂。不论再溶解后溶液的量如何，该比例在再溶解后和冷冻干燥前实质上是不变的。本专利技术中的水是乳剂粒子的介质，或是保持脂肪乳剂形态的物质，一般可用注射用水(注射用蒸馏水)。本专利技术的冷冻干燥前的脂肪乳剂的最大特征是为了增加冷冻干燥制剂中的PGE1的稳定性，将冷冻干燥前的脂肪乳剂的液性调整到中性范围内。此中性范围一般是指在pH7左右，具体是指pH6.5～7.5的液性范围，较好的是指pH6.7～7.3的液性范围。调整pH时，可用一般用于医药制剂的pH调整剂。作为pH调整剂，包括无机酸、无机碱、有机酸、有机碱、缓冲剂。具体包括盐酸、硫酸、磷酸、硼酸、柠檬酸、琥珀酸、乙酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钠、三乙醇胺、磷酸缓冲剂等。但是，根据所用的油性组分、乳化剂等的种类和含量的不同，有时不用pH调整剂，也能够使脂肪乳剂的液性在中性范围内，这种情况下就没有必要进行pH的调整。经过中性水再造后的本专利技术的冷冻干燥制剂的液性多少有些变化，但实质上与冷冻干燥前的脂肪乳剂的液性显示出相同的pH，所以，显示出在中性范围内pH，具体来讲，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：吉川浩史，佐佐木秀树，关纯造，
申请(专利权)人：日本新药株式会社，
类型：发明
国别省市：