评估固体制剂活性物溶出性质的方法技术

评估固体制剂活性物溶出性质的方法，以该活性物从该制剂的累积溶出度为至少一自变量，与参比制剂或标准比较下述至少一员的值或该值的变异程度：(a)该活性物在给定流体力学和溶媒理化性质条件下的溶出速度；(b)所述溶出速度在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均；(c)该制剂的颗粒对溶媒流体的阻抗；和(d)所述阻抗在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及固体制剂产品与材料的评估方法，更具体地说，涉及关于固体制剂活性物溶出性质的评估方法。术语“溶出”包括本领域中术语“释放”之意。背景和相关技术固体制剂指含固体活性物的制剂和活性物以非固体的形式存在于固体中的制剂，比如，人或畜用的药物固体制剂、固体制剂农药等。固体制剂的一个共同特点是，在施药后(以下有时称“体内”)，活性物需要从制剂中溶出或释放(以下统称“溶出”)才能被吸收或起作用。固体制剂活性物的溶出性质，可影响其在体内被吸收的速度与程度，或影响其作用。控制固体制剂活性物在体内的溶出动力学，可以控制固体制剂活性物的吸收或作用过程的动力学，从而控制固体制剂活性物的理想效果和不理想的副作用。评估固体制剂活性物溶解性质最常用的传统方法是，以溶出过程的时间为自变量，与参比制剂或标准对比活性物的溶出速度或累积溶出度。比如，在我们递交本申请书时，世界各国和地区的药典中评估各药物固体制剂溶出性质的方法(步骤10，图1)，基本上都是以所述时间(20,图2)为自变量，与药典标准值对比所述累积溶出度的值(22,图2)。见图1框图所示的方法和图2的示例。极少数情况下使用的方法(步骤30，图3)，以所述时间(20,图4)为自变量，与参比制剂或标准对比所述溶出速度的值(42,图4)。见图3框图所示的方法和图4的示例。因为过程的时间是过程的参数，传统方法评估的是一个制剂的溶出过程。当制剂在实验室(以下有时称“体外”)测试中的溶出过程条件，即随时间和空间变化(或不变)的、溶解过程中的流体力学和溶媒的理化性质条件，与体内过程(如人体胃肠道内)不同时，体外的过程与体内的过程便不同。对体外过程的评估不能与对体内过程的评估同日而语。胃肠道内流体力学的复杂性使得其难以在实验室溶出测试条件下模拟。在这种情况下，传统方法评估体外溶出过程时并没有评估体内。在过程时间点上的累积溶出度，代表的是固体制剂活性物在该过程中该时间点时溶出的程度。在过程时间点上的溶出速度，代表的是固体制剂活性物在该过程中该时间点时的溶出速度。二者均是与过程不能分开的性质，而非制剂本身的、独立于过程的性质。故传统方法也没有评估固体制剂本身的性质。在过程时间点上，累积溶出度随制剂样品的变异，代表的是不同过程在该时间点时制剂活性物溶出程度上的变异。在过程时间点上，活性物溶出速度随制剂样品的变异，代表的是不同过程在该时间点时活性物溶出速度上的变异。这些均代表的是过程的变异，受过程流体力学溶出条件和样品在过程的前部分溶出速度差异的积累影响很大，而非单独地和直接地是制剂本身、独立于过程的差异。现实数据表明，在过程时间点上变异的值常常可以是很大(27，图2和43，47，图4值常见，在溶出过程早期、溶出速度大时的时间点上，这些变异的值更大)，而固体制剂的重要溶出特性，比如药物固体制剂影响其生物利用度的溶出特性，变异不一定大。反过来，当药物固体制剂影响其生物利用度的溶出特性变异大时，在过程时间的某些点上(溶出过程后期、溶出速度小时)，累积溶出度和溶出速度随制剂样品的变异不一定大。所以，传统方法中所测数据的变异值，不能方便地和可靠地用来代表有意义的、样品变异的大小。一般地说，传统方法基本上缺乏和不设立样品变异标准(21，23，图2)，不评估样品的变异。为了克服传统方法的缺点，本专利技术提出新方法。
技术实现思路
方法一可以特征性地表述为，一种评估固体制剂活性物溶出性质的方法，含如下步骤：以该活性物从该制剂的累积溶出度为至少一自变量，与参比制剂或标准比较下述至少一员的值：(a)该活性物在给定流体力学和溶媒理化性质条件下的溶出速度；(b)所述溶出速度在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均；(c)该制剂的颗粒对溶媒流体的阻抗；和(d)所述阻抗在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均。在该方法优化的实施案例之一中，所述至少一自变量是唯一的自变量。在该方法优化的另一实施案例中，所述至少一自变量仅还含制剂与溶媒的接触时间。在该方法优化的又一实施案例中，所述一员是所述(a)该活性物在给定流体力学和溶媒理化性质条件下的溶出速度。在该方法优化的又一实施案例中，所述一员是所述(b)所述溶出速度在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均。在该方法优化的再又一实施案例中，所述一员是所述(c)该制剂的颗粒对溶媒流体的阻抗。在该方法优化的再又一实施案例中，所述一员是所述(d)所述阻抗在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均。该方法优化的再又一实施案例还含如下步骤：与参比制剂或标准比较所述值在所述制剂的样品上变异的程度。在该方法优化的一实施案例中，所述一员是所述(a)该活性物在给定流体力学和溶媒理化性质条件下的溶出速度，该方法还进一步特征性地含如下步骤：与参比制剂或标准比较所述值在不同所述流体力学和溶媒理化性质条件下变异的程度。在该方法优化的又一实施案例中，所述一员是所述(b)所述溶出速度在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均，该方法还进一步特征性地含如下步骤：与参比制剂或标准比较所述值在不同所述流体力学和溶媒理化性质条件下变异的程度。方法二可以特征性地表述为，一种评估固体制剂活性物溶出性质的方法，含如下步骤：以该活性物从该制剂的累积溶出度为至少一自变量，与参比制剂或标准比较下述至少一员：(a)在不同流体力学和溶媒理化性质条件下，该活性物溶出速度的值变异的程度；(b)在不同流体力学和溶媒理化性质条件下，所述溶出速度在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均值变异的程度。与传统方法以过程时间为自变量，累积溶出度或溶出速度为因变量评估一个溶出过程不同，本专利技术提出的方法，以累积溶出度为至少一自变量，评估制剂活性物在给定流体力学和溶媒理化性质条件下的溶出速度，或在某些情况下与其相关、能取而代之或近似衡量该速度的制剂理化性质，或评估这些速度和性质在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均值。累积溶出度被用来代表制剂活性物的溶解程度。以其为自变量，在给定流体力学和溶媒理化性质条件下的溶解速度或与其相关的制剂理化性质，代表的是制剂在其活性物的不同溶解程度即不同溶解状态下的速度或与其相关的理化性质，而非一个溶解过程的性质。与溶媒接触的时间被当作是溶解条件之一。本专利技术提出的方法因此评估的是固体制剂活性物本身的、独立于溶解过程的溶出性质。这些性质与制剂活性物的表面积和制剂颗粒的材料组成及结构，有因果关系，因而与制剂的配方与生产工艺，有因果关系。这些性质与制剂所参与的任何溶解过程的溶解速度有因果关系，因而与制剂体内的溶解过程有因果关系。累积溶出度也被用来代表制剂活性物给定的一个部分。以其为自变量的溶出速度代表的是其给定部分的溶出速度。速度的变异程度便是该部分溶出速度的变异程度。本专利技术方法因此有评估固体制剂溶出特性随样品变异程度的能力。本专利技术方法也因此有评估固体制剂溶出特性随不同溶出条件变异程度的能力。以上这些优点、特征、优化的实施方式和本专利技术方法的其它优点、特征和优化的实施方式，可从下面对实施案例的一些更为详细的描述，并参照附图，来进一步本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种评估固体制剂活性物溶出性质的方法，其特征是含如下步骤：以该活性物从该制剂的累积溶出度为至少一自变量，与参比制剂或标准比较下述至少一员的值：(a)该活性物在给定流体力学和溶媒理化性质条件下的溶出速度；(b)所述溶出速度在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均；(c)该制剂的颗粒对溶媒流体的阻抗；和(d)所述阻抗在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均。

【技术特征摘要】
1.一种评估固体制剂活性物溶出性质的方法，其特征是含如下步骤：以该活性物从该制剂
的累积溶出度为至少一自变量，与参比制剂或标准比较下述至少一员的值：(a)该活性
物在给定流体力学和溶媒理化性质条件下的溶出速度；(b)所述溶出速度在所述至少一
自变量之给定数值范围上的平均；(c)该制剂的颗粒对溶媒流体的阻抗；和(d)所述阻
抗在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均。
2.权利要求1中的方法，其特征进一步是：所述至少一自变量是唯一自变量。
3.权利要求1中的方法，其特征进一步是：所述至少一自变量仅还含制剂与溶媒的接触时
间。
4.权利要求1中的方法，其特征进一步是：所述一员是所述(a)该活性物在给定流体力学
和溶媒理化性质条件下的溶出速度。
5.权利要求1中的方法，其特征进一步是：所述一员是所述(b)所述溶出速度在所述至少
一自变量之给定数值范围上的平均。
6.权利要求1中的方法，其特征进一步是：所述一员是所述(c)该制剂的颗粒对溶媒流体
的阻抗。
7.权利要求1中的方法，其特征进一步是：所述一员是所述(d)所述阻抗在所述至少一自
变量之给定数值范围上的平均。
8.权利要求1中的方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾繁楚，
申请(专利权)人：湖南千金湘江药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43