一种叶酸固体制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，尤其涉及一种叶酸固体制剂及其制备方法，所述叶酸固体制剂由叶酸和药学上可接受的辅料经适宜的工艺加工制备而成；所述叶酸的粒度90％以上在80-200目的分布范围内；所述叶酸固体制剂单位制剂中含叶酸0.20-30.0mg，余量由药学上可接受的辅料组成。将本发明专利技术所述粒度分布的叶酸和药学上可接受的辅料，采用所述适宜的制备工艺得到的所述叶酸固体制剂，30分钟的溶出度不低于85％，不但有安全、有效、质量可控的临床优势，还具有能耗少、环境友好、易于工业化实现的综合优势。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种叶酸固体制剂及其制备方法。
技术介绍
叶酸(FolicAcid)属于B族维生素，又称维生素M、维生素Bc、维生素B9，化学名为N-[4-[(2-氨基-4-氧代-1，4-二氢-6-蝶啶)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，通常称蝶酰谷氨酸，分子式为C19H19N7O8(结构式如下式)，分子量441.4，熔点250℃，几乎不溶于水(溶解度约为0.0016mg/mL)和大多数有机溶剂，能够溶于稀酸和碱性溶液。叶酸的临床应用历史由来已久，杨玉柱、王储炎等在“叶酸的研究进展”一文中概述了其发现应用历史：早在1931年，印度孟买产科医院的医生LucyWills博士即发现，酵母或肝脏抽提物可以改善妇女的巨幼红细胞贫血，因此认为这些抽提物中含有某种抗贫血因子；1935年，有人在酵母和肝脏浓缩物中发现抗猴子贫血的因子；1939年又有人在肝脏中发现了抗鸡贫血的因子；1941年，美国学者Mitchell等人在菠菜中发现了乳酸链球菌的一个生长因子，因主要来源于植物叶中，故命名为叶酸；1945年，Angier等人在合成蝶酰谷氨酸时发现，上述发现均为同一种物质，同时完成了叶酸结构的测定。随着临床医学和现代科学的发展，叶酸在临床实践中得到更为深入广泛的应用，特别是在预防新生儿神经管畸形、巨幼细胞贫血的预防和治疗方面体现了确切的疗效与优势，产生了积极的临床效果和广泛的社会效益；同时，现代医学科学研究表明叶酸在降低高同型半胱氨酸方面也具有良好的作用，高同型半胱氨酸通常被医学界定义为心脑血管疾病的独立危险因子，因此，越来越多的研究聚焦于叶酸在心脑血管疾病领域的应用，现已积累的证据显示叶酸在心脑血管疾病方面具有令人振奋的前景；当前，叶酸的潜在医学价值还在不断的被发现发觉，例如其在抗氧化、抗肿瘤方面也体现出一定的临床效应。叶酸临床的巨大价值是不容否认和质疑的，然而，众所周知，一个药物临床价值的体现不仅由活性成分本身决定，还与其给药、制剂形式甚至生产工艺有着密切的关系。目前，叶酸临床上的主要给药形式为口服固体片剂，国内市售叶酸的主要生产商包括北京斯利安药业有限公司、沈阳格林制药有限公司、华北制药股份有限公司、江西制药有限责任公司等，制剂形式均为口服固体片剂，规格包括0.4mg和5.0mg，属于公认的小规格制剂，按现行中国药典规定，需要进行其含量均匀度的检查，同时，现行中国药典还规定进行其制剂的杂质和溶出度检查。一个临床药物质量标准的制定和限度要求是基于药物本身的特点进行的，例如理化性质和生物学性质等。根据已有研究和叶酸的结构特征，分析可知叶酸是一种对光、热和湿(具体体现为水)以及有机溶剂(例如甲醇、乙醇)等均表现为极差稳定性的化学物质；当前市售叶酸片均为小规格制剂，通常来讲，小规格制剂采用非湿法制粒工艺不易混合均匀，因此，目前市售叶酸片均采用湿法制粒的工艺制备叶酸制剂，不可避免的应用了水或有机溶剂，在颗粒干燥过程中又不可避免的暴露于热的环境下，给工艺过程及终产品制剂和临床应用带来了巨大的安全性隐患，不符合当前质量源于设计先进理念的要求；同时，在生物学性质方面，因叶酸低溶解低渗透性的特点，决定了其在体内生物利用度相对较低的客观事实(医学上通常认为生物利用度是药物临床疗效的直接决定因素)，最终，叶酸的低体内生物利用度进一步造成了其临床疗效不能得到充分发挥的局限。沈阳格林制药有限公司申请的“一种叶酸片及其制备方法”(申请号：201110280578.3)的专利中以60％乙醇作为粘合剂的湿法制粒工艺制备叶酸湿颗粒，而后在55-65℃干燥得干颗粒，进一步压制成片，得到了具有良好的含量均匀度和溶出度的叶酸片；但，专利中未说明叶酸片的杂质以及生物利用度情况，分析可知，60％乙醇和温度55-65℃是影响叶酸稳定性的两个重要因素，这对于控制产品的杂质是十分不利的；另外，专利中指出所得叶酸片的溶出度均在95％以上，然而，对于叶酸这类低溶解低渗透性的药物来讲，体内外相关性往往较差，体外的溶出度并不能确切提示体内生物利用度的情况，并最终反应至临床疗效上。北京华安佛医药研究中心有限公司申请的“叶酸滴丸及其制备方法”(申请号：200610099026.1)，广东世信药业有限公司申请的“一种叶酸泡腾片及其制备方法”(申请号：200710107195.X)，天津市弗兰德医药科技发展有限公司申请的“一种叶酸微丸及其制备方法”(申请号：200810182808.0)，北京瑞伊人科技发展有限公司申请的“叶酸肠溶制剂组合物及其制备方法”(申请号：200810117696.0)，均在工艺过程中不可避免的使用了影响叶酸稳定性的条件，包括乙醇、水以及颗粒干燥过程中的高温，给产品带来无法规避的风险。众所周知，临床上理想的药物应是安全、有效、质量可控的，而安全性的风险主要是由杂质引起的，有效性的体现主要取决于药物本身和药物的制剂学特点，质量可控性则是由药物制备的工艺设计和工艺过程决定的。综上可知，目前尚无有效的技术手段为临床上提供一种更具优势的叶酸药物，因此，当前迫切需要提供一种具有杂质少、安全性高，生物利用度高、有效性良好，工艺过程稳定、重现性佳、质量可控等临床优势的理想叶酸药物制剂，同时应满足能耗少、环境友好及易于工业化实现的综合优势。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术的目的在于提供一种叶酸固体制剂及其制备方法。为解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案，一种叶酸固体制剂。所述固体制剂是由90％以上粒度分布在80-200目范围内的叶酸和药学上可接受的辅料加工制备而成；优选地，所述叶酸的粒度分布为90％以上在100-150目范围内。所述叶酸固体制剂单位制剂中含叶酸0.20-30.0mg；优选地，所述叶酸固体制剂单位制剂中含叶酸0.40-10.0mg。所述药学上可接受的辅料包括淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠、聚维酮、硬脂酸镁、滑石粉、矫味剂中的一种或一种以上组合物；优选地，所述药学上可接受的辅料包括淀粉、乳糖、硬脂酸镁中的一种或一种以上组合物。本专利技术所述固体制剂包括但不局限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂。优选地，所述固体制剂为片剂。本专利技术所述片剂可由粉末直压工艺、干法制粒压片工艺加工制备而成。优选地，所述片剂由干法制粒压片工艺加工制备而成。本专利技术所述干法制粒压片工艺制备的片剂，30分钟的溶出度不低于85％。优选地，本专利技术所述片剂可由如下的单位制剂处方组成制备而成：叶酸0.40mg、淀粉105mg、乳糖200mg、硬脂酸镁5.00mg。优选地，所述片剂可由如下的单位制剂处方组成制备而成：叶酸5mg、淀粉100mg、乳糖200mg、硬脂酸镁5.00mg。本专利技术所述片剂可由如下干法制粒压片工艺制备而成：1)将叶酸经气流磨粉碎后筛分得90％以上粒度分布在100-150目的叶酸，并将淀粉、乳糖、硬脂酸镁过120目筛备用；2)称取处方量经步骤1)加工后的淀粉、乳糖混合均匀；本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种叶酸固体制剂，固体制剂是由90％以上粒度分布在80‑200目范围内的叶酸和药学上可接受的辅料加工制备而成。

【技术特征摘要】
1.一种叶酸固体制剂，固体制剂是由90％以上粒度分布在80-200目范围内的叶酸和药
学上可接受的辅料加工制备而成。
2.根据权利要求1所述叶酸固体制剂，其特征在于，所述叶酸的粒度分布在100-150
目范围内。
3.根据权利要求1所述叶酸固体制剂，其特征在于，所述固体制剂单位制剂中含叶酸
0.20-30.0mg。
4.根据权利要求1所述叶酸固体制剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括淀
粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠、聚维酮、
硬脂酸镁、滑石粉、矫味剂中的一种或一种以上组合物。
5.根据权利要求1所述叶酸固体制剂，其特征在于，所述固体制剂可以是片剂、胶囊
剂、颗粒剂、干混悬剂。
6.根据权利要求5所述叶酸固体制剂，其特征在于，所述片剂可由粉末直压工艺、干
法制粒压片工艺加工制备而成。
7.根据权利要求6所述叶酸固体制剂，其特征在于，所述干法制粒压片工艺制备的片
剂，30分钟的溶出度不低于85％。
8.根据权利要求5所述叶酸固体...

【专利技术属性】
技术研发人员：易斌，安明榜，韩妮娜，
申请(专利权)人：北京斯利安药业有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11