三嗪衍生物的新医学用途制造技术

式(1)的化合物，特别是当R1为任意取代的烷基、芳烷基或 杂环基-烷基时，显示具有作为钠通道阻滞剂或作为抗叶酸制剂 的活性。公开了当R1为芳烷基或杂环基-烷基时的一些新化合 物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及三溱化合物作为钠通道阻滞剂和抗叶酸制剂以 及用于制备治疗相关疾病的药物的用途。
技术介绍
美国专利4，649，139公开了式(A)的化合物其中Ri为Cw。烷基、C2.K)链烯基、C2.K)炔基或C3-K)环烷基，其任何一个可任意地取代，112至116独立地选自氢、卣素、d.6烷 基、链烯基、炔基或烷氧基(均由卣素、羟基和芳基的一个以上 任意取代)、氨基、单或双取代的氨基、链烯氧基、酰基、酰氧 基、氰基、硝基、芳基和烷硫基，或连接112至116的任何相邻的 两个以形成(-CH^CH-CH-CH-)基团。其公开了这些化合物在 治疗心功能异常中是活性的，特别在治疗心律失常中是有用的。 本专利技术基于以下发现式(A)中的化合物和其某些新衍生物 为有效的钠通道阻滞剂，因此显示作为在治疗哺乳动物疾病中 的电压依赖性钠通道阻滞剂是有用的，特别是在治疗以下疾病 中是有价值的癫痫、多发性硬化、青光眼和葡萄膜炎、脑损 伤和脑缺血、中风、头部损伤、脊髓损伤、手术创伤、神经退 行性疾病、运动神经元病、阿兹海默症、帕金森病、慢性炎症 痛、神经病理性痛、偏头痛、双相障碍、妄想症、焦虑症和认知障碍、精神分裂症和三叉自主神经性头痛。 一些化合物还显 示抗叶酸制剂活性，因此显示作为抗叶酸制剂用于治疗哺乳动 物癌症及作为抗痗药对抗间日痴原虫和恶性痴原虫痴疾的 <介值。
技术实现思路
因此，本专利技术提供式(I)的化合物或其盐或溶剂合物的以下用途(a) 作为电压依赖性钠通道阻滞剂用于治疗哺乳动物疾 病，特别地，特别是人类的以下疾病癫痫、多发性硬化、青 光眼和葡萄膜炎、脑损伤和脑缺血、中风、头部损伤、脊髓损 伤、手术创伤、神经退行性疾病、运动神经元病、阿兹海默症、 帕金森病、'隄性炎症痛、神经病理性痛、偏头痛、双相障碍、 妄想症、焦虑症和认知障碍、精神分裂症和三叉自主神经性头 痛；(b) 作为抗叶酸制剂用于治疗哺乳动物疾病，特别用于治 疗哺乳动物癌症及作为抗疟药对抗间日疾原虫和恶性痴原虫痴 疾，尤其是在人类中；其中W为氢、Cwo烷基、Cwo链烯基、C!.3烷基-芳基、Cw烷基-杂环基或C^o环烷基，将其任何 一 个任意地由卣素、卣代C ^烷基、 C^烷基或d.6烷氧基取代；112至116独立地选自氢、卣素、d.6烷基、链烯基、炔基或烷氧 基(均由卣素、羟基和芳基的一个以上任意取代)、氨基、单或 双取代的氨基、链烯氧基、酰基、酰氧基、氰基、硝基、芳基和烷硫基。本专利技术进一步包括使用式(l)的化合物以制备用作钠通道 阻滞剂或抗叶酸制剂或抗痴药，特别是用于治疗上述各疾病的 药物。关于Cw。烷基，W适合为未取代的d—6烷基，典型地为曱基、 乙基、异丙基、正丙基、异丁基或正丁基。关于C2.K)链烯基，W可为未取代的C2-6链烯基，如烯丙基。关于Cwo环烷基，W典型地为环己基，由一个以上的以下 基团任意取代卣素、卣代烷基或烷氧基例如氯、氟、三氟甲 基、曱氧基或乙氧基。关于Cw烷基芳基，Ri典型地为苄基，其中苯基任意地由 一个以上的以下基团取代卣素、卣代烷基或烷氧基例如氯、 氟、三氟曱基、三氟甲氧基、曱氧基或乙氧基。关于Cw烷基-杂环基，W适合为任意N-取代的哌啶基-曱 基，或噻吩基-甲基或呋喃基-曱基。112至116取代的苯环适当地包含一个、两个或三个取代基。当除氢之外时，R 至RM尤选选自卣素、卣代d.6烷基或d.7 烷氧基。特别优选的取代基为2，3或2,4或2，5或3,5或2，3，5二或三 面代(特别是氯代和/或氟代)。在优选种类的化合物中，W不为氢。在另一优选种类的化合物中，W不为氢。在进一步优选种类的化合物中，Ri和I^均不为氢。在优选种类的式(l)的化合物中R^为Cwo烷基、C^o链烯基、d.3烷基-芳基或d.3烷基-杂环基，其任何一个任意地由卣素、囟代d.6烷基、d.6烷基或d-6烷氧基取代；112至116独立地选自氢和囟素。在一组有利的具有神经保护性的化合物中，！^为d-4烷基， 任意地由CF3取代，例如曱基、乙基、正丙基、异丁基、正丁基和三氟丙基，R2和r3，或r2和R4,或R2和r5，或r3和R5,或p、2 、 p、3和p、5为卤代》特别是氯代和/或氟代。在式(I)中，存在一组化合物，其中W为氢，112至116独立地 选自氢、卣素、囟代烷基和卣代烷氧基。在式(I)中，存在一组化合物，其中Ri为烷基，羟烷基，卤 代烷基，杂环烷基，链烯基，酰胺基(carboxamido),千基，由 卣素、烷基、烷氧基、羟烷基、卣代烷基或酰胺基取代的千基， 112至116独立地选自氢和囟素。在式(I)中，存在一组化合物，其中P^至RS为氢，W为氢或 烷基。新的式(I)的化合物形成本专利技术的另 一 方面。特别地，认为其中R1为任意取代的C i. 3烷基-杂环基或任意取代的Cw烷基-芳基(不包括未取代的节基)的式(I)的化合物为新化合物。式(I)的示例性化合物为5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氢-3-亚氨基-2-异丙基 國1，2，4画三。秦;5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氢-3-亚氨基-2-正丙基 -1，2，4-三。秦；5-氨基-6-(2-戊氧基苯基)-2，3-二氢-3-亚氨基-2-甲基-1，2,4-三嗪；5-氨基-6-(2，3，5-三氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-甲基 -1，2,4-三漆;5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-甲基-1，2，4-三嗪；和5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氢-3-亚氨基-2-苄基-1,2,4-三嗪。另外，式(I)的化合物包括5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-乙基-1,2,4-三漆；5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-异丙基 -1,2，4國三溱;5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2，3-二氢-3-亚氨基-2-正丙基 -1,2，4國三漆;5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氢-3-亚氨基-2-异丁基 -1，2,4誦三噪;5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-正丁基 -1,2，4-三口秦；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-烯丙基 國1，2,4國三口秦;5-氨基-6-(2，3，5-三氯苯基)-2，3-二氢-3-亚氨基-2-曱基 -1,2，4-三噪；5-氨基-6-(2,3，5-三氯苯基)-2，3-二氢-3-亚氨基-2-丙基 -1,2,4-三溱;5-氨基-6-(2-氟-3-氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-曱基-1,2，4-三嗪；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氢-3-亚氨基-2-(3，3，3-三氟 丙基)-l，2，4-三嗪；5(3)-氨基-6-(2,4-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-曱基-l，2，4-三。秦；5(3)-氨基-6-苯基-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-曱基-1，2,4-三嗪；5(3)-氨基-6-苯基-2，3(2，5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-乙基-l,2，4國 三嗪；5(3)-氨基-6-(2，5-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氢本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其盐或溶剂合物用于制备在治疗哺乳动物疾病中用作钠通道阻滞剂或抗叶酸制剂或抗疟药的药物中的用途：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中　Ｒ↑［１］为氢、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］链烯基、Ｃ↓［１－３］烷基芳基 、Ｃ↓［１－３］烷基－杂环基或Ｃ↓［３－１０］环烷基，其任何一个任意地由卤素、卤代Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基取代；　Ｒ↑［２］至Ｒ↑［６］独立地选自氢、卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、链烯基、炔基或烷氧基（ 均由卤素、羟基和芳基的一个以上任意取代）、氨基、单或双取代的氨基、链烯氧基、酰基、酰氧基、氰基、硝基、芳基和烷硫基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.7.13 GB 0613836.61.式(I)的化合物或其盐或溶剂合物用于制备在治疗哺乳动物疾病中用作钠通道阻滞剂或抗叶酸制剂或抗疟药的药物中的用途其中R1为氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-3烷基芳基、C1-3烷基-杂环基或C3-10环烷基，其任何一个任意地由卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；R2至R6独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、链烯基、炔基或烷氧基(均由卤素、羟基和芳基的一个以上任意取代)、氨基、单或双取代的氨基、链烯氧基、酰基、酰氧基、氰基、硝基、芳基和烷硫基。2. 根据权利要求l所述的用途，用于治疗癫痫、多发性硬 化、青光眼和葡萄膜炎、脑损伤和脑缺血、中风、头部损伤、 脊髓损伤、手术创伤、神经退行性疾病、运动神经元病、阿兹 海默症、帕金森病、'隄性炎症痛、神经病理性痛、偏头痛、双 相障碍、妄想症、焦虑症和认知障碍、精神分裂症和三叉自主 神经性头痛。3. 根据权利要求l所述的用途，用于治疗哺乳动物癌症。4. 根据权利要求l所述的用途，用于治疗疾疾。5. 根据权利要求1至4任一项所述的用途，其中 R^为d.w烷基、Cw。链烯基、d.3烷基-芳基或Cw烷基-杂环基， 其任何一个任意地由卣素、卣代d—6烷基、卣代Ci.6烷氧基、d-6其中烷基或d.6烷氧基取代。6. 根据权利要求1至5任一项所述的用途，其中R选自卤素、Cw烷基、链烯基、炔基或烷氧基(均由卤素、羟基和芳基的一个以上任意取代)、氨基、单或双取代的氨基、链烯氧基、酰基、酰氧基、氰基、硝基、芳基和烷硫基；以及R3至R6独立地选自氢、卣素、Q-6烷基、链歸基、炔基或烷氧基(均由卣素、鞋基和芳基的一个以上任意取代)、氨基、单或 双取代的氨基、链烯氧基、酰基、酰氧基、氰基、硝基、芳基和烷；危基。7. 根据权利要求1至4任一项所述的用途，其中R^为氢，R2 至W独立地选自氢、卣素、卣代烷基和卣代烷氧基。8. 根据权利要求1至4任一项所述的用途，其中W为烷基， 羟烷基，卣代烷基，杂环基-烷基，链烯基、酰胺基，苄基，由 卣素、烷基、烷氧基、羟烷基、卣代烷基或酰胺基取代的苄基， 112至116独立地选自氬和卣素。9. 根据权利要求1至4任一项所述的用途，其中112至116为 氢，W为氢或烷基。10. 根据权利要求1至4任一项所述的用途，其中式(I)的化 合物选自5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2，3-二氢-3-亚氨基-2-异丙基 國l，2，4-三漆；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氢-3-亚氨基-2-正丙基 國1,2，4國三溱;5_氨基_6-(2-戊氧基苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-甲基-1，2，4-三嗪；5-氨基-6-(2，3,5-三氯苯基)-2，3-二氢-3-亚氨基-2-曱基 國1，2，4國三溱;5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-曱基-1，2,4-三嗪；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氢-3-亚氨基-2-苄基-1,2,4-三嗪；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-乙基-1，2,4-三嗪；5-氨基-6-(2，3- 二氯苯基)-2，3- 二氢-3-亚氨基-2-异丙基 -1，2，4-三溱；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氢-3-亚氨基-2-正丙基 -1，2，4画三溱；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-异丁基 -1，2，4國三漆;5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2，3-二氢-3-亚氨基-2-正丁基 -1，2，4國三漆；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-烯丙基 -1,2,4-三秦；5-氨基-6-(2，3，5-三氯苯基)-2，3-二氢-3-亚氨基-2-曱基 -1,2,4-三溱;5-氨基-6-(2，3,5-三氯苯基)-2，3-二氢-3-亚氨基-2-丙基 -1，2,4國三漆;5-氨基-6-(2-氟-3-氯苯基)-2，3-二氢-3-亚氨基-2-甲基-1,2，4-三嗪；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氢-3-亚氨基-2-(3，3，3-三氟 丙基)-l，2,4-三嗪；5(3)-氨基-6-(2，4-二氯苯基)-2，3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-甲基-l，2，4-三溱；5(3)-氨基-6-苯基-2，3(2，5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-甲基-1，2，4-三嗪；5(3)-氨基-6-苯基-2，3(2，5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-乙基-1,2,4國 三嗪；5(3)-氨基-6-(2，5-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-曱基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·里奇，劳伦斯·哈比格，迪特·里德尔，保罗·巴勒克拉夫，
申请(专利权)人：格林威治大学，
类型：发明
国别省市：GB