本发明专利技术提供了抑制或者防止Src家族激酶和雄激素受体或者雌二醇受体之间的相互作用的分子，所述的分子用于预防或者治疗其中AR和/或ER的活性是受试者中的影响因素的非癌病症，或者用于预防或者治疗其中AR和/或ER的活性是希望保持生育能力的受试者中的影响因素的癌性病症，或者用于预防或者治疗其中AR和/或ER的活性是受试者中的影响因素的妇科病症。优选地，所述的分子包括以下结构或者由以下的结构所组成：Bj-[(Pro)n-Xr-His-Pro-His-Ala-Arg-Ile-Lys]m-Rp，或者Bj-[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]m-Rp，或者其衍生物或者片段，其中B是第一化学部分，j是0或1，n是从1-10的整数，X是任意的氨基酸，r是从0到2的整数，m是从1到3的整数，R是第二化学部分，p是0或者1，并且[lys-ile-arg-ala-his-pro-his-xr-(pro)n]是[(Pro)n-Xr-His-Pro-His-Ala-Arg-Ile-Lys]的逆反(retro-inverso)肽。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术提供了抑制或者防止Src家族激酶和雄激素受体或者雌二醇受体之间的相互作用的分子，所述的分子用于预防或者治疗其中AR和/或ER的活性是受试者中的影响因素的非癌病症，或者用于预防或者治疗其中AR和/或ER的活性是希望保持生育能力的受试者中的影响因素的癌性病症，或者用于预防或者治疗其中AR和/或ER的活性是受试者中的影响因素的妇科病症。优选地，所述的分子包括以下结构或者由以下的结构所组成：Bj-m-Rp，或者Bj-m-Rp，或者其衍生物或者片段，其中B是第一化学部分，j是0或1，n是从1-10的整数，X是任意的氨基酸，r是从0到2的整数，m是从1到3的整数，R是第二化学部分，p是0或者1，并且是的逆反(retro-inverso)肽。【专利说明】本专利技术涉及分子的，并且尤其涉及分子在治疗病症中的用途，在所述的病症中，雄激素受体(AR)和/或雌二醇受体(ER)的活性是影响因素。在本说明书中列举或者讨论了明显在先出版的文件，这不应该必然地被当作是承认该文件是本领域现状的一部分或者是公知常识。子宫内膜异位症是育龄妇女的常见病，其中来自子宫内膜的细胞出现在子宫腔夕卜，最常见地在卵巢上并旺盛生长。在治疗之后有发生慢性和复发过程的倾向，这导致令人衰弱的慢性盆腔痛和不育症。其是由于腹痛和不育症入院的主要原因，并且认为在5-10%的妇女中发生。目前用于治疗子宫内膜异位症的方法有多个缺点。非甾体抗炎药(NSAID)如布洛芬和萘普生治疗由子宫内膜异位症所导致的炎症以及缓解疼痛和不适感；然而其可能导致恶心、呕吐和腹泻。长期使用还可能导致肠胃刺激、肾脏损伤和心脏病发作和中风的风险提高，并且其可能降低阿司匹林在减少不利的心血管事件中的功效。当NSAID与基于喹诺酮的抗生素一起服用时，其可能引起癫痫。扑热息痛和可待因(单独的或者与扑热息痛一起)可以通过处方用于子宫内膜异位症的患者，但是经常可能导致便秘，这可能加重症状。从二十世纪五十年代末期以来，子宫内膜异位症症状的主要控制方式是复合口服避孕药丸。尽管不能治愈，但是此药丸一般被较好地耐受并且确实通过抑制月经周期缓解了主要的疼痛症状。治疗方案是多样的，从通常用于避孕的三周服药/ 一周停药的周期到严重疾病情况下的四个月服药/一周停药的周期。常见的副作用包括不规律的阴道出血、液体潴留、腹胀、体重增加、贪食、恶心、头痛、乳房触痛和抑郁症。显著的缺点是避孕效果，并且因此避孕药丸不适合希望保持生育能力的妇女。合成黄体酮(progesterone)(例如孕酮(progestin)/孕激素)阻碍排卵，并且自从二十世纪五十年代中期以来已经成功地用于治疗子宫内膜异位症，例如，作为子宫内避孕器(例如Mirena IUD)。然而，在具有显著的避孕效果的同时，其他的副作用包括情绪改变、胃气胀、不规则出血和体重增加。已经使用抗孕激素如合成的睾酮衍生物(例如Danzol和孕三烯酮)来通过降低天然的雌激素和黄体酮水平诱导类似绝经期的状态；然而其可能诱导体重增加、痤疮、毛发生长和嗓音低沉。促性腺素释放激素(GnRH)类似物(例如戈舍瑞林、那法瑞林、亮丙瑞林/柳普林(Ieupron)和曲普瑞林)也通过阻断雌激素产生来诱导人工的绝经状态。然而，常见的副作用包括潮热、阴道干燥和性欲低下。长期使用，例如长于六个月，与导致骨质疏松症的骨质流失相关联。最近，已经开发了阻断睾酮向雌激素转化的芳香化酶(aramatase)抑制剂(例如来曲唑和阿那曲唑)与GnRH拮抗剂的联合用途，所述的GnRH拮抗剂是预防卵巢过度刺激和预防绝经前妇女的卵巢囊肿的发展所必须的。然而，需要钙、维生素D和磷酸氢盐来缓解与延长的治疗相关的骨质流失。可以采用三大类的外科手术来治疗子宫内膜异位症。首先，可以使用微创腹腔镜法，其中热、激光或者电清除将损伤去除，这经常在诊断过程中进行。腹腔镜检查的一般时间可以超过八年，并且由于损伤去除不完全和/或无法确定隐藏的损伤，症状频繁地复发。其次，可以进行开腹手术来进入腹腔；然而这是一种具有关联风险和长住院时间的大手术。第三也就是最终的选择是子宫切除，但是即使如此这也无法治愈并且损伤可能复发，尤其是在如果留下卵巢的情况下。Ng0等人(J Pathol2010 ；222:148-157)讨论了在体外和体内控制子宫内膜异位症的进展，并且将ERK途径确定为治疗子宫内膜异位症的新靶点的潜在可能。然而，该作者强调，需要进一步的临床研究来评估在人类中的效果和耐受性，并且没有提到保持生育能力有关的内容。因此，仍然需要按照保持生育能力的方式，优选地比前文所述受更少的缺点影响的方式来治疗其中AR和/或ER的活性作为影响因素的子宫内膜异位症和/或其他病症。意外地以及出人意料地，本专利技术人目前证明了降低酪氨酸激酶Src和AR或者ER之间的相互作用能够使子宫内膜异位症患者症状减轻并且同时没有避孕效果。AR和ER两者都已知和酪氨酸激酶Src以及可能的其他Src家族激酶相互作用。AR 受体结合到 Src 的 SH3 结构域(Migliacc1 等人(0ncogene2007, 26:6619))。SH3结构域有50-70个氨基酸长，并且经常在真核细胞信号转导和细胞骨架蛋白中起到重要作用。该结构域结合富含脯氨酸的肽，从而在激酶活性调节以及定位和底物识别中扮演主要的角色。ER受体结合到Src的SH2结构域(Migliacc1等人(CancerResearch2005, 65 (22): 10585-93))。SH2结构域一般是约100个氨基酸长，并且一般地结合到靶蛋白中的更长肽基序环境下的磷酸化的酪氨酸残基。不希望被任何理论所约束，本专利技术人相信通过降低Src家族激酶和AR或ER之间的相互作用，由留类激素进行的信号转导的非基因组调节可以被选择性的抑制(例如，Src家族激酶的信号转导的活化、细胞周期蛋白Dl的表达和DNA的合成)，然而与此同时由甾类激素进行的信号转导的基因组调节被保留。以这种方式，避免了与传统留类激素的阻断或者消除(其消除基因组和非基因组影响两者)相关联的许多副作用，并且治疗可以更好地保持。此外，本专利技术人发现，降低Src家族激酶和AR或者ER之间的相互作用出人意料地没有避孕的效果。这和现有的治疗有鲜明的对比。生育能力的保留代表了子宫内膜异位症治疗中的显著进步，这是由于现在必须暂停使用抗雄激素和/或抗雌激素的治疗才使得能够怀孕，而所述的暂停可以导致疾病的复发。因此，本专利技术人相信以此相互作用为靶向在对抗子宫内膜异位症和/或其他的病症是有用的，在子宫内膜异位症和/或其他的病症中AR和/或ER的活性起作用。因此，本专利技术的第一方面提供了抑制或者防止Src家族激酶和AR或者ER之间的相互作用的分子，所述的分子用于预防或者治疗其中AR和/或ER的活性是受试者中的影响因素的非癌病症，或者用于预防或者治疗其中AR和/或ER的活性是希望保持生育能力的受试者中的影响因素的癌性病症，或者用于预防或者治疗其中AR和/或ER的活性是受试者中的影响因素的妇科病症。类似地，本专利技术提供了抑制或者防止Src家族激酶和AR或者ER之间的相互作用的分子在制造药物中的用途，所述的药物用于预防或者治疗其中AR和/或ER的活性是受试者中的影响因素的非癌病症，或者用本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种抑制或者防止Src家族激酶和雄激素受体(AR)或者雌二醇受体(ER)之间的相互作用的分子，所述的分子用于预防或者治疗其中AR和/或ER的活性是受试者中的影响因素的非癌病症，或者用于预防或者治疗其中AR和/或ER的活性是希望保持生育能力的受试者中的影响因素的癌性病症，或者用于预防或者治疗其中AR和/或ER的活性是受试者中的影响因素的妇科病症。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·埃克莱斯顿，S·瓦伊尼卡，G·S·莫里斯，
申请(专利权)人：瓦力雷克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB
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