利用EGFR抗体细胞毒性剂缀合物治疗抗EGFR疗法的肿瘤的方法技术

本发明专利技术涉及EGFR抗体免疫缀合物在抑制已发展了EGFR和/或ALK抗性机制的肿瘤细胞的生长中是有效的鉴定。还公开了给具有抗性肿瘤细胞的患者施用EGFR抗体免疫缀合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】利用EGFR抗体细胞毒性剂缀合物治疗抗EGFR疗法的肿瘤 的方法 专利技术描述 专利
本专利技术涉及EGFR抗体免疫缀合物在抑制已发生EGFR抗性机制的肿瘤细胞的生长 中是有效的鉴定。 专利技术背景 表皮生长因子受体（EGFR ;ErbB-l ;HER1)是细胞外蛋白质配体的表皮生长因子 (EGF)家族的细胞表面受体（Herbst RS. Int J Radiat Oncol Bio Phys59:21 (2004))。EGFR 是受体的ErbB家族的成员，是4个密切相关的受体酪氨酸激酶：EGFR、HER2/c-neu (ErbB2)、 HER3(ErbB-3)和HER4(ErbB-4)的亚家族。EGFR活化通过其特异性配体例如表皮生长因 子（EGF)和转化生长因子-a (TGFa)的结合触发。当配体结合时，EGFR经历从无活性 的单体形式至活性同二聚体的转化。此外，EGFR可与ErbB受体家族的另一个成员例如 HER2和HER3配对，以产生活性异二聚体。EGFR二聚化刺激其固有细胞内蛋白酪氨酸激 酶活性，所述活性导致存在于羧基端中的几个酪氨酸残基的自身磷酸化（Downward J.等 人，Nature311:483 (1984))。自身磷酸化随后引发下游信号转导级联，主要地MAPK、Akt和 JNK途径，从而导致DNA合成和细胞增殖。 EGFR是重要的癌基因。导致组成型活化的EGFR过表达和突变与许多癌症 (包括肺癌、结直肠癌、头颈癌和多形性胶质母细胞瘤）相关（Zhang H.等人，J Clin Investll7:2051 (2007))。该发现导致针对EGFR的抗癌治疗剂的开发。两种小分子酪氨酸 激酶抑制剂（TKI)埃罗替尼（Tarceva)和吉非替尼（Iressa)已被批准用于非小细胞肺癌 (NSCLC)和胰腺癌。此外，两种抗EGFR拮抗性单克隆抗体西妥昔单抗（艾比特思）和帕尼 单抗（Vectibix)已被批准用于头颈鳞状细胞癌（SCCHN)和结直肠癌（CRC)。 两种EGFR激酶抑制剂埃罗替尼和吉非替尼例外地作为拥有具有L858R和/或外 显子19缺失EGFR突变的腺癌组织学的NSCLC的单一试剂疗法是有效的（Lynch TJ等人，N EnglJMed350:2129(2004)，PaezJG·等人Science304:1497(2004))。具有这些敏感化EGFR 突变的患者对于这些EGFR激酶抑制剂显示?70 %的反应率，这超过对于常规化学疗法的 反应率。然而，尽管存在显著的初始反应，但这些癌症最终发展抗激酶抑制剂的抗性。一般 而言，抗EGFR疗法的抗性机制可分成3个主要种类：（l)EGFR突变例如EGFRvIII和T790M 突变，⑵导致EGFR下游途径活化的突变例如PIK3CA、RAS和PTEN的突变，和（3)补偿途径 例如MET和IGF1R途径的活化。抗EGFR靶向疗法的抗性的各种机制的发现对下一代EGFR 疗法提出新的挑战。 两种EGFR拮抗性抗体西妥昔单抗和帕尼单抗通过配体结合的阻断抑制EGFR信 号转导（Gill 等人，J Biol Chem, 259:7755-7760(1984)，Goldstein 等人，Clin Cancer Res, 1:1311-1318 (1995)，Prewett 等人，Clin Cancer Res, 4:2957-2966 (1998))。西妥昔单 抗治疗改善了对化学疗法不起反应的结直肠癌患者的总体存活率和无进展存活率，并且保 持了其生活质量。然而，西妥昔单抗治疗对于具有在密码子12和13中频繁发现的KRAS突 变的结直肠癌患者无临床益处（Karapetis C等人，N Engl J Med359:1757 (2008))。类似地， 在SCCHN中，EGFR抗体在具有EGFR的外显子2-7缺失突变（EGFRvIII)的癌症中不太有效 (SokJ.等人Clin Cancer Resl2:5064 (2006))。因此，存在对于可克服抗EGFR靶向疗法的 抗性的常见机制的新型癌症治疗的需要。 专利技术概述 本专利技术涉及EGFR抗体免疫缀合物在抑制对抗-EGFR疗法具有抗性的肿瘤细胞的 生长中是有效的鉴定。在特定实施方案中，EGFR抗体免疫缀合物在抑制也具有间变性淋巴 瘤激酶（ALK)抑制剂抗性的肿瘤细胞的生长中是有效的。 因此，在一个实施方案中，本专利技术提供了抑制抗EGFR疗法或难以用EGFR疗法治愈 的表达EGFR的肿瘤细胞的生长的方法，包括将所述肿瘤细胞与有效量的EGFR抗体免疫缀 合物接触。在一个实施方案中，对细胞具有抗性的EGFR疗法选自：埃罗替尼、吉非替尼、拉 帕替尼、BIB2992、西妥昔单抗、帕尼单抗、扎鲁木单抗、奈昔木单抗和尼妥珠单抗。在另一 个实施方案中，肿瘤细胞的至少一个：（1)包含EGFR编码基因的一个或多个突变；(2)包含 PIK3CA、RAS或PTEN编码基因的一个或多个突变；（3)具有活化的MET或IGF1R途径；(4) 具有间充质组织学或经历上皮-间充质转化；或（5)具有ERBB2基因扩增或增加的HER2蛋 白的产生。在另一个实施方案中，EGFR突变包含EGFRvIII或T790M突变。在另一个实施 方案中，至少一个肿瘤细胞具有例如通过PIK3CA、RAS或PTEN编码基因的突变引起的活化 的EGFR下游途径。在另一个实施方案中，至少一个肿瘤细胞具有活化的替代途径例如：MET 或IGF1R途径。在一个实施方案中，MET活化由MET基因扩增和/或MET配体表达引起。 在某些实施方案中，EGFR抗体免疫缀合物在抑制也具有间变性淋巴瘤激酶（ALK) 抑制剂抗性的抗EGFR/EGFR难治性肿瘤细胞的生长中是有效的。在一个实施方案中，肿瘤 细胞的至少一个包含EML4-ALK易位。在另一个实施方案中，肿瘤细胞是非小细胞肺肿瘤。 本专利技术还提供了治疗患者的癌症的方法，包括施用有效量的EGFR抗体免疫缀合 物以抑制所述患者的肿瘤细胞的生长，其中肿瘤细胞的至少一个：（1)包含EGFR编码基因 的一个或多个突变；（2)包含PIK3CA、RAS或PTEN编码基因中的一个或多个突变；（3)具有 活化的MET或IGF1R途径；(4)具有间充质组织学或经历上皮-间充质转化；或（5)具有 ERBB2基因扩增或增加的HER2蛋白的产生。在一个实施方案中，MET活化由MET基因扩增 引起。 本专利技术还提供了治疗患者的癌症的方法，包括（a)鉴定来自所述患者的癌细胞， 所述细胞（1)包含EGFR编码基因的一个或多个突变；（2)包含PIK3CA、RAS或PTEN编码基 因中的一个或多个突变；（3)具有活化的MET或IGF1R途径；或（4)具有间充质组织学或已 经历上皮-间充质转化；或（5)具有ERBB2基因扩增或增加的HER2蛋白的产生；和（b)给 所述患者施用有效量的EGFR抗体免疫缀合物。在一个实施方案中，MET活化由MET基因扩 增引起。在一个实施方案中，癌症是鳞状细胞癌、肺癌、头颈癌或EGFR阳性癌。 在一个实施方案中，患者先前已遭受EGFR疗法的失败或正在遭受EGFR疗法的失 败。在另一个实施方案中，疗法包括施用EGFR抗体或EGFR激酶抑制剂。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制表达表皮生长因子受体(EGFR)的肿瘤细胞的生长的方法，所述肿瘤细胞抗EGFR疗法或难以被EGFR疗法治愈，所述方法包括将所述肿瘤细胞与有效量的EGFR抗体免疫缀合物接触。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.11.21 US 61/562,157;2012.04.27 US 61/639,4521. 一种抑制表达表皮生长因子受体（EGFR)的肿瘤细胞的生长的方法，所述肿瘤细胞 抗EGFR疗法或难以被EGFR疗法治愈，所述方法包括将所述肿瘤细胞与有效量的EGFR抗体 免疫缀合物接触。2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述疗法包括施用EGFR抗体或EGFR激酶抑制剂。3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中所述细胞对其具有抗性的EGFR疗法选自：埃 罗替尼、吉非替尼、拉帕替尼、BIB2992、西妥昔单抗、帕尼单抗、扎鲁木单抗、奈昔木单抗和 尼妥珠单抗。4. 根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述肿瘤细胞的至少一个：（1)包含 EGFR编码基因的一个或多个突变；（2)包含PIK3CA、RAS或PTEN编码基因中的一个或多个 突变；（3)具有活化的MET或IGF1R途径；（4)具有间充质组织学或已经历上皮-间充质转 化；或（5)具有ERBB2基因扩增或增加的HER2蛋白的产生。5. 根据权利要求4所述的方法，其中所述突变的EGFR基因包含EGFRvIII或T790M突 变。6. 根据权利要求4所述的方法，其中所述至少一个肿瘤细胞包含PIK3CA、RAS或PTEN 编码基因中的一个或多个突变。7. 根据权利要求4所述的方法，其中所述MET或IGF1R途径被活化。8. -种治疗患者的癌症的方法，包括施用有效量的EGFR抗体免疫缀合物以抑制所述 患者的肿瘤细胞的生长，其中所述肿瘤细胞的至少一个：（1)包含EGFR编码基因的一个或 多个突变；（2)包含PIK3CA、RAS或PTEN编码基因中的一个或多个突变；（3)具有活化的MET 或IGF1R途径；（4)具有间充质组织学或已经历上皮-间充质转化；或（5)具有ERBB2基因 扩增或增加的HER2蛋白的产生。9. 一种治疗患者的癌症的方法，包括： (a) 鉴定来自所述患者的肿瘤细胞，所述肿瘤细胞⑴包含EGFR编码基因的一个或多 个突变；（2)包含PIK3CA、RAS或PTEN编码基因中的一个或多个突变；（3)具有活化的MET 或IGF1R途径；或（4)具有间充质组织学或已经历上皮-间充质转化；和 (b) 给所述患者施用有效量的EGFR抗体免疫缀合物。10. 根据权利要求8或9所述的方法，其中所述癌症是鳞状细胞癌、肺癌、头颈癌或 EGFR阳性癌。11. 根据权利要求1-4或7-9所述的方法，其中所述MET活化由MET基因扩增引起。12. 根据权利要求8-11中任一项所述的方法，其中所述患者先前已遭受EGFR疗法的失 败或正在遭受EGFR疗法的失败。13. 根据权利要求12所述的方法，其中所述疗法包括施用EGFR抗体或EGFR激酶抑制 剂。14. 根据权利要求13所述的方法，其中所述EGFR抗体是西妥昔单抗或帕尼单抗。15. 根据权利要求13所述的方法，其中所述EGFR激酶抑制剂是埃罗替尼或吉非替尼。16. -种用于治疗患者的癌症的方法，包括施用有效量的EGFR抗体免疫缀合物来抑 制所述患者的肿瘤细胞的生长，其中所述肿瘤细胞的至少一个对包括间变性淋巴瘤激酶 (ALK)抑制剂具有抗性的疗法。17. -种治...

【专利技术属性】
技术研发人员：尤利娅托·塞蒂亚迪，彼得·U·帕克，托马斯·齐腾登，
申请(专利权)人：伊缪诺金公司，
类型：发明
国别省市：美国;US