治疗人类乳头状瘤病毒相关癌症的化合物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗人类乳头状瘤病毒相关癌症的以式(I)的化合物表示的取代有黄酮衍生物的吡咯烷，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或非对映异构体。本发明专利技术还涉及用于治疗人类乳头状瘤病毒相关癌症的包含式(I)的化合物的药学组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗人类乳头状瘤病毒相关癌症的化合物
本专利技术涉及用于治疗人类乳头状瘤病毒相关癌症(HPV)用途的以式(I)的化合物(如同本文所述)表示的取代有黄酮衍生物的吡咯烷，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或非对映异构体。本专利技术还涉及用于治疗人类乳头状瘤病毒相关癌症的包含式[1]的化合物的药学组合物。
技术介绍
人类乳头状瘤病毒(HPV)为感染鳞状上皮细胞的圆形、无包膜的dsDNA病毒。HPV通常经由皮肤的破裂处进入身体，然后感染皮肤层的细胞。HPV经由皮肤-皮肤接触而传播。HPV感染可经由伤口或经由与受感染者的性行为而获得。其包括亲吻或接触受感染区域的皮肤以及性交。带有生殖器HPV感染的母亲也可能在分娩期间传播病毒给婴儿。HPV是多于120种相关病毒的组，已知其中33%感染生殖道(Microbiology andMolecular Biology Reviews, 2004，68 (2): 362-372)。某些类型的人类乳头状瘤病毒能够将正常细胞转变为可能继续形成癌症的非正常细胞。因此，这些病毒被分类为高风险类型与低风险类型。高风险HPV与癌症相关。生殖器HPV感染非常普遍并可能导致生殖器癌症。高风险HPV的持续性感染为子宫颈癌的首要原因。HPV感染也导致肛门癌、阴门癌、阴道癌以及阴茎癌(Int.J.Cancer, 2006，118(12):3030 - 44)。高风险亚型为 HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66 以及 68，最常见的为 HPV16、18、31、33 以及 45。进一步地，HPV的数个类型，特别是第16型，已被发现与HPV阳性口咽癌(头颈部癌的一种形式)相关(N.Engl.J.Med.，2007，356 (19): 1944 - 56)。高风险HPV产生两肿瘤蛋白(oncoprotein)E6以及E7，其对于病毒复制为必需的。在人类的HPV感染期间，HPV E6蛋白质结合肿瘤抑制因子p53，并且经由降低细胞进行细胞凋亡的能力的泛素(ubiquitin)介导途径而促进肿瘤抑制因子p53的降解。HPVE7蛋白质结合并且降解视网膜母细胞瘤蛋白(PRb)，其避免它抑制转录因子E2F，这造成细胞周期调控的丧失。据估计，HPV占全世界所有癌症的约 5%(Int.J.Cancer, 2006, 118(12):3030 - 3044)。子宫颈癌为在全世界女性中第二普遍的癌症。约86%的病例发生于发展中国家。子宫颈癌占女性中发生的癌症的13%(World:Human Pappilomavirus and relatedcancers, summary report, November2010)。持续性人类乳头状瘤病毒(HPV)感染现在被确认是基本上所有子宫颈癌的肇因。根据美国癌症协会(American Cancer Society)，2010年在美国约有12，000名女性诊断为此类型的癌症，并且超过4，000名将因此死亡。全世界每年近五十万名女人性诊断出子宫颈癌，每年夺去二十五万条生命。外阴癌以及阴道癌分别占所有妇科癌症的约3至5%以及1-2%,阴莖癌占全美国所有癌症的约0.2%。仅管它们的低频繁性，但因为其对性行为的显著影响，外阴部、阴道以及阴茎癌仍然为重要的疾病。虽然没有单一致病因子，但与HPV感染有强烈的相关性。HPV被认为是约40%阴茎癌的原因。许多研究已显示在阴茎癌中HPV第16与第18型的存在(Hum.Pathol.，1991，22:908-913)。HPV 也为 65% 的阴道癌(InternationalJournal of Cancer, 2009，124(7): 1626 - 1636)以及 50% 的阴门癌(Vaccine, 2006，24 (suppl3):S11 -S25)的原因，并且HPV-16在此两种癌症的HPV阳性病例中占大多数(Obstet.Gynecol.，2009，113(4):917-24)。HPV感染也与肛门癌相关。据估计每年美国在女性中确诊出约1，600个新病例，在男性中确诊出约900个新病例的HPV相关的肛门癌。一般来说，HPV被认为占了肛门癌的约90%(International Journal of Cancer, 2009, 124(7): 1626 - 1636)。值得注意的是HPV16似乎占了肛门癌的大部分。根据研究，在所评估的肛门癌样本中84%测得有HPV16 (NewEngland Journal of Medicine, 1997, 337(19):1350-8)。头颈部癌通常指头颈部的鳞状细胞癌。头颈部癌占了美国所有癌症的约3%(ACancer Journal for Clinicians, 2010，60 (5): 277 - 300)。头颈部癌通过其开始的区域而被确认。它们通常分类为:口腔癌、唾液腺癌、鼻窦癌、鼻腔癌、咽喉癌、鼻咽癌、口咽癌、咽下部癌、喉头癌以及颈部上部的淋巴结癌。口腔癌(舌头的前三分的二、牙龈、颊黏膜、舌下口的底部、硬颚以及智齿后方的小区域)以及口咽癌(软颚、舌根以及扁桃腺)为最常见的由HPV引起的癌症类型。研究已显示口咽癌的约60%由HPV引起(CancerEpidemiology, Biom arkers and Prevention, 2005, 14 (2): 467 - 475)，特别是 HPV16,其为一些头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的致病因子。HPV也已与肺癌相关。根据已发表的文章，在肺癌中HPV的发生率为24.5%(LungCancer, 2009, 65:13-18)。在中国进行的研究显示与HPV阴性族群相比，在HPV阳性族群中肺部鳞状细胞癌的风险高出3.5倍，并且带有阳性HPV-16的患者较阴性HPV-16者为高出16.9 倍(Oncol.Rep.，2009，21 (6):1627-32)。人类乳头状瘤病毒的作用也在多种其它恶性肿瘤中被提出，特别是在全世界白皮肤人口中最常见的非黑色素瘤皮肤癌。皮肤癌很少是致命的并且在所有癌症死亡中不到1%。然而，其对公共健康的影响仍然是相当大的。HPV在人类皮肤癌的相关性首先于罕见遗传疾病抚状表皮发育障碍(epidermodysplasia verruciformis)的患者中被证实(Journalof National Cancer Institute Monographs, 2003，N0.31)。HPV也与10%至80%的结膜的上皮内肿瘤形成(intraepithelial neoplasia)相关，以及与62-100%的结膜、眼睑以及泪囊的侵袭性癌相关(IARC Monographs，64:130)。HPV与结膜乳头状瘤(conjunctival papilloma)之间有强烈的相关性。HPV第6/11型为结膜乳头状瘤中最常见的HPV类型(Br.J.0phthalmol.，2001, 85:785-787)。HPV6U1以及13通常被标记为低风险的，因为这些类型的感染具有低致癌潜力并且通常导致例如生殖器抚(技术上称为尖性湿抚(condylomata acuminata))的良性病本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗人类乳头状瘤病毒(HPV)相关癌症用途的式(I)的化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或非对映立体异构体；其中Ar为苯基，所述苯基不具有取代基或取代有1、2或3个相同或不同的取代基，所述1、2或3个相同或不同的取代基选自：卤素；硝基、氰基、C1?C4?烷基、三氟甲基、羟基和C1?C4?烷氧基。FDA0000444098440000011.jpg

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.06.24 US 61/500,7991.一种用于治疗人类乳头状瘤病毒(HPV)相关癌症用途的式(I)的化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或非对映立体异构体； 2.如权利要求1所述用途的式⑴的化合物，其中，Ar是取代有1、2或3个相同或不同的取代基的苯基，所述1、2或3个相同或不同的取代基选自氯、溴、氟、碘、C1-C4-烷基和三氟甲基。3.如权利要求1或2所述用途的式(I)的化合物，其中，Ar是取代有氯的苯基。4.如权利要求1或2所述用途的式(I)的化合物，其中，Ar是取代有氯和三氟甲基的苯基。5.如权利要求1所述用途的式(I)的化合物，其中，所述式(I)的化合物是以式(IA)表示的(+)_反式异构体，或其药学上可接受的盐或溶剂化物； 6.如权利要求5所述用途的式(IA)的化合物，其中，所述式(IA)的化合物为(+)_反式-2- (2-氯-苯基)-5，7- 二羟基-8- (2-羟基-甲基-1-甲基-吡咯...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·A·皮拉玛，M·帕蒂伽鲁，V·R·阿嘎沃尔，G·A·德什潘德，
申请(专利权)人：皮拉马尔企业有限公司，
类型：
国别省市：