六酯肽类似物作为抗癌化合物制造技术

此发明专利技术涉及一种分离的式(1)的化合物或其衍生物或药学上可接受的盐类。本发明专利技术还包括式(1)的化合物或其衍生物的所有同分异构和互变异构形式。本发明专利技术进一步涉及通过放射菌(PM0895172/MTCC 5684)的真菌菌株发酵作用生产式(1)的化合物的方法、包含该式(1)的化合物作为活性成分的药物组合物；以及包含它们的所述化合物或组合物在癌症治疗的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种式(1)的化合物(如同本文中描述的)、药学上可接受的盐类或其衍生物。本专利技术进一步涉及来自分离的属于放线菌菌株(PM0895172/MTCC 5684)的微生物的式(1)的化合物的生产方法。本专利技术还涉及包含式(1)的化合物、其药学上可接受的盐类或衍生物作为活性成分的药物组合物；以及其治疗癌症的用途。
技术介绍
癌症是一个大群组疾病的总称，其由不受控制的可以影响身体的任何部分的细胞生长和扩散导致。目前对癌症，可以得到有很多治疗选择，包括化疗、外科手术和对局部疾病处的放射或所述治疗的组合。疗法的选择取决于癌症的位置且还取决于癌症在诊断时扩散的程度。化疗为癌症治疗的最常见的形式的一种，其涉及使用可消灭癌症细胞的抗癌药物。仅管癌症的治疗方案持续进步，此疾病仍然是世界上主要的死亡原因之一，最可能的理由是可得的治疗选择与不良的副作用和有限的效果相关。因此，需要用于治疗癌症的表现临床获益的新抗癌剂/药物。有来自天然资源的抗癌化合物的报道，诸如紫杉酚(taxol)、长春新碱(vincristine)、苯醌二聚体粗榧酸(torreyanic acid)和喜树碱(camptothecin)(Natural Product Communications,2009,4(11),1513)。海生环境，覆盖了百分之七十的地球表面和百分之九十五的热带生物，其表现生命的三十六门中的三十四门，且提供了超过陆地环境的各种迷人的生物多样性(Life Sciences,2005,78,442-453)。海生天然产物生物勘探(用于有商业价值的遗传和生物化学资源的生物多样性和内在知识的探索、提炼和筛选)，已产生了相当多的药物候选者(Drug Discovery Today,2003,8(12),536-544)。已有发现很多药剂的报导，其涉及来自海生生物与微生物的天然产物的筛选。源自海生源的抗癌剂的示例包括阿糖胞苷(cytarabine)、苔藓抑素(bryostatin-1)、阿普立定(Aplidine)、多拉司他汀10(dolastatin)和ET-743(Current Opinion in Pharmacology,2001,1,364-369)。本领域报导了一些六酯肽(hexadepsipeptides)。例如，JP09040559揭露具有抗发炎活性的六酯肽类化合物，其对过敏性和非过敏性发炎有效。考虑到许多具有治疗活性的化合物已经从天然源获得，应要审慎的是探索此研究领域以获得可有效用于治疗如癌症的疾病的新化合物。本专利说明书的专利技术人将他们的努力定向为提供一种在治疗癌症中发现用途的新颖化合物。还提供生产此化合物的方法，其通过发酵作用以及进一步地，影响式(1)的化合物的化学修饰，以获得其衍生物。
技术实现思路
本专利技术涉及一种在本文中指定为式(1)的化合物(如同本文所描述的)的化合物。 本专利技术涉及式(1)的化合物或其药学上可接受的盐类或其衍生物的同分异构体形式、互变异构体形式。根据本专利技术，式(1)的化合物为式(1a)的化合物或式(1b)的化合物。 根据本专利技术，式(1)的化合物的衍生物包含在式(1c)的化合物。 本发还涉及一种纯化的式(1)的化合物，其从通过海生放线菌菌株(PM0895172/MTCC5684)或其变异体或突变体中的一种的发酵作用获得的培养液分离出。于是，本专利技术的化合物为式(1)的分离的化合物。本专利技术还涉及用于生产来自海生放射菌株的式(1)的化合物及/或其同分异构体或其互变异构体(PM0895172/MTCC 5684)的工艺。本专利技术进一步涉及一种属于放线菌菌株(PM0895172/MTCC 5684)的微生物的分离工艺，培养其来生产式(1)的化合物，或其同分异构体或互变异构体。式(1)的化合物或其同分异构体或互变异构体或其药学上可接受的盐类或衍生物对癌症的治疗有用。本专利技术涉及用于在受试者中治疗癌症的方法，包括将治疗有效量的式(1)的化合物或其同分异构体或互变异构体或药学上可接受的盐类或衍生物给药至受试者。本专利技术还涉及药物组合物，其包含式(1)的化合物或其同分异构体或互变异构体或药学上可接受的盐类或其衍生物作为活性成分，以及至少一种药学上可接受的赋形剂、载体或媒介物。附图说明图1说明式(1a)的化合物的1H NMR(CDCl3；500MHz；仪器：Bruker)光谱。图2说明式(1a)的化合物的13C NMR(CDCl3；75MHz；仪器：Bruker)光谱。图3说明式(1b)的化合物的1H NMR(CDCl3；500MHz；仪器：Bruker)光谱。图4说明式(1b)的化合物的13C NMR(CDCl3；75MHz；仪器：Bruker)光谱。图5说明式(1a)的化合物对在HeLa癌细胞中的细胞凋亡的影响。具体实施方式本专利技术提供一种如下表示的式(1)的化合物： 其中，在式(1)的化合物中，当键代表单键且R1为H时；将化合物称作式(1a)的化合物；以及当键为双键且R1不存在时，将化合物称作式(1b)的化合物。于是，式(1)的化合物为式(1a)的化合物(其中，键代表单键且R1为H)或式(1b)的化合物(其中，键为双键且R1不存在)或其混合物。式(1)的化合物属于六酯肽类化合物。式(1a)的化合物和式(1b)的化合物可以通过任何一个或更多的物理-化学和光谱性质来表征，诸如如同本文下面讨论的高效液相色谱法(HPLC)、高分辨质谱(HR MS)、红外(IR)和核磁共振(NMR)光谱数据。根据本专利技术的一个方面，式(1)的化合物为式(1a)的化合物，其具有分子式C37H62N8O13和分子量826.9。式(1a)的化合物表示如下：式(1a)的化合物的化学名称为N-(6,18-二羟基-22-异丙基-7,19-二甲基-5,8,11,17,20,24-六 氧二十四氢二哒嗪并[6,1-f:6',1'-o][1,4,7,10,13,16]五氮杂氧环十九炔-23-基)-2-羟基-2-(2-羟基-5-异丁基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)丙酰胺。根据本专利技术的一方面，式(1)的化合物为式(1b)的化合物，其具有分子式C37H60N8O13，和824.4的分子量。式(1b)的化合物表示如下：式(1b)的化合物的化学名称为N-(6,18-二羟基-22-异丙基-7,19-二甲基-5,8,11,17,20,24-六氧-3,4,4a,5,6,7,8,9,10,11,13,14,15,16,16a,17,18,19,20,22,23,24-二十二氢二哒嗪并[6,1-f:6',1'-o][1,4,7,10,13,16]五氮杂氧环十九炔-23-基)-2-羟基-2-(2-羟基-5-异丁基-6-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)丙酰胺。可使用于生产式(1)的化合物的微生物为放线菌菌株(PM0895172/MTCC 5684)，本文以下称作培养本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(1)的化合物；其中在所述式(1)的化合物中，当所述键代表单键且R1为H时；将所述化合物称作式(1a)的所述化合物；以及当所述键为双键且R1不存在时；将所述化合物称作式(1b)的所述化合物；或其同分异构体或互变异构体或混合物，或衍生物；或其药学上可接受的盐类。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.07 US 61/643,8141.一种式(1)的化合物；
其中在所述式(1)的化合物中，当所述键代表单键且R1为H时；将所述化合物称作
式(1a)的所述化合物；以及
当所述键为双键且R1不存在时；将所述化合物称作式(1b)的所述化合物；
或其同分异构体或互变异构体或混合物，或衍生物；或其药学上可接受的盐类。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为所述式(1a)的化合物，其特征在于：
a)分子量为826.9，
b)分子式为C37H62N8O13，
c)IR(KBr)光谱：3325,2960,2872,1755,1641,1524,1445,1331,1306,1288和1254cm-1，
d)1H NMR光谱(500MHz,CDCl3)：δ9.20,8.00,7.10,6.90,6.40,6.10,5.40,5.38,5.29,
5.10,4.90,4.80,4.70,4.60,3.90,3.70,3.15,2.70,2.30,2.10,1.98,1.95,1.77,1.71,1.68,1.60,
1.52,1.40,1.15,1.10,1.05,0.98,0.95,0.90,0.88和0.85(如同图1给出)，
e)13C NMR光谱(75MHz,CDCl3)：δ176.0,172.0(3),171.0,170.0,169.0,99.9,78.9,77.2,
71.7,53.5,52.9,49.3,49.0,47.1,46.7,46.2,42.2,41.0,39.8,29.9,27.4,24.8,24.6,24.2,24.1,
23.2,21.7,21.5(2),20.6,19.9,19.4,18.1,12.9和11.7(如同图1给出)。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为所述式(1b)的化合物，其特征在于：
a)分子量824.4，
b)分子式为C37H60N8O13，
c)IR(KBr)：3342,3030,2953,1752,1650,1524,1421,1293,1255和1239cm-1，
d)1H NMR光谱(500MHz,CDCl3)：δ9.20,8.00,7.19,7.0,6.18,6.14,5.80,5.41,5.39,

\t5.30,5.10,4.80(2),4.20,3.70,3.19,2.62,2.27,2.10,2.01,1.98,1.77,1.71,1.62,1.58,1.44,1.40,
1.39,1.37,1.20,1.10,1.05,0.96,0.91,0.90,0.86和0.85(如同图3给出)，
e)13C NMR光谱(75MHz,CDCl3)：δ176.0,171.8,171.7,170.8,170.6,170.3,168.9,
144.6,98.8,79.0,77.2,71.7,53.6,53.5,50.6,49.1,47.1,46.4,42.6,41.0,39.8,29.9,27.4,24.7,
24.6,24.2,24.0,22.1,21.5,21.4,19.8,19.5,19.4,18.1,17.2,12.9和11.8(如同图4给出)。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为所述式(1)的化合物的衍生物，其
以所述式(1c)表示，
其中，
R1和R4独立地代表H或不存在；
R2和R3独立地选自H、羟基、-O(C1-C6)烷基和-OC(O)(C1-C6)烷基；
表示单键或双键；
其中，
(C1-C6)烷基未被取代或被一个或更多个基团取代，所述一个或更多个基团独立地选自卤
素、羟基、-O(C1-C6)烷基、硝基、氰基、-COOH、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2、
-NHC(O)O(C1-C6)烷基、-NHC(O)O(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基、-NH-PEG或(C6-C10)芳基；
(C6-C10)芳基未被取代或被一个或更多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、卤(C1-C6)
烷基、羟基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-COOH和-NH2；
以及PEG为聚乙二醇，其选自O,O′-双[2-(N-琥珀酰亚胺-琥珀酰胺基)乙基]聚乙二醇
(α,ω-双-NHS-PEG)、甲基-PEG-NHS酯(MS(PEG)n，其中n为24)，和聚乙二醇的分枝的
三甲基和琥珀酰亚胺酯衍生物(TMS(PEG)n，其中n为12)；
伴随规定若R2和R3两者为羟基，那么R1和R4为不存在并且表示双键；
或其同分异构体或互变异构体或混合物；或其药学上可接受的盐类。
5.根据权利要求4所述的化合物，其为式(1c)的化合物；
R1和R4为H；

【专利技术属性】
技术研发人员：普拉布·杜特·米什拉，斯瑞库马尔·桑卡兰纳拉亚南·依雅曼迪琪伊奥，萨吉·大卫·乔治，沙伦答腊·索纳韦恩，纳拉亚南·苏巴什·查克罗，阿伯吉特·罗伊乔杜里，拉吉夫·夏尔马，
申请(专利权)人：皮拉马尔企业有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN