用于制备SGLT2抑制剂和其中间体的方法技术

本发明专利技术涉及一种工业上可行且经济上可行的方法，用于以显著高的产率和纯度制备式Ⅴ的贝格列嗪(Bexagliflozin)。

Methods for the preparation of SGLT2 inhibitors and intermediates

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备SGLT2抑制剂和其中间体的方法专利
本专利技术涉及用于制备在本文中由式Ⅴ化合物表示的贝格列嗪(Bexagliflozin)(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-(2-环丙基氧乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-(羟甲基)噁烷-3,4,5-三醇，其盐、水合物、溶剂化物和它们的中间体的改进方法。专利技术背景以下对现有技术的讨论旨在在适当的技术上下文中提出本专利技术，并使其重要性被适当地理解。除非有相反的明确说明，否则不应将本说明书中对任何现有技术的引用解释为明确或隐含地承认该技术是本领域公知的或形成本领域公知常识的一部分。贝格列嗪(式V)是钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)的抑制剂，该化合物经研究用于降低II型糖尿病(T2DM)和中度肾功能不全的患者的血红蛋白A1c(HbA1c)水平。该化合物用于糖尿病和相关病状的治疗性干预，SGLT2位于肾近端小管中，并且据报道是造成肾脏大部分葡萄糖重吸收的原因。贝格列嗪，活性成分在化学上也称为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[[4-(2-环丙基氧乙氧基)苯基]甲基]苯基]-6-(羟甲基)噁烷-3,4,5-三醇，并且结构上由下式表示。贝格列嗪是一种重要的抗糖尿病药物，用于改善II型糖尿病患者的血糖控制。多种用于制备贝格列嗪及其中间体的方法在本领域中是已知的。美国专利No.7,838,499(通过引用的方式将其并入本文)；该专利公开了贝格列嗪以及制备贝格列嗪的方法，如下方案-1所示。r>方案-1：美国专利No.9,006,403(通过引用的方式将其并入本文)公开了结晶形式的(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苯甲基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，用于制备它的双(L-脯氨酸)络合物的方法，如方案-1中所述。PCT国际公开WO2013/152654公开了用turbo格氏试剂(Grignardreagent)制备贝格列嗪的方法，如下面方案-2所示。方案-2：美国专利9,062,087B2(通过引用的方式将其并入本文)公开了如方案-3中所示的化合物的制备。方案-3：上述方法利用了剧烈的反应条件、更多的单元操作；通过色谱法的额外纯化以获得高的对映异构体和化学纯度，这导致了产率的损失，这对于商业生产以及从工厂规模角度而言都是不期望的。现有的方法正遭受诸如繁琐的过程、产率损失、反应周期时间长、更多的能量消耗、人力的浪费以及更多库存以及单元操作等缺点的困扰。本专利技术的专利技术人已经开发了一种改进的方法，该方法解决了与现有技术中报道的方法有关的问题。本专利技术的方法不涉及更多的单元操作。而且，该方法不需要关键的后处理步骤。因此，本专利技术提供了一种用于制备贝格列嗪的方法，该方法是简单的、有效的、具有成本效益的、为原位转化反应，其通过设计最佳条件降低了流出物负荷，是环境友好的并且可大规模商业推广操作。
技术实现思路
一方面，本专利技术涉及一种用于制备贝格列嗪的改进方法。在另一方面，本专利技术涉及一种用于制备贝格列嗪的改进方法，其中获得的式V的贝格列嗪化合物具有良好的产率，优选大于70％。在另一方面，本专利技术涉及一种用于制备乙酰化的贝格列嗪(式F1)的改进方法，其中获得的乙酰化的贝格列嗪具有良好的总产率，优选大于70％。在另一方面，本专利技术涉及一种用于制备贝格列嗪的改进方法，其中得到高纯度的式Ⅴ的最终化合物，其纯度优选＞99.5％。在另一方面，本专利技术涉及一种用于制备贝格列嗪的改进方法，其中多步反应，在该多步反应中，缩合反应、脱保护、还原、保护以形成乙酰化贝格列嗪(式F1)是通过反应的伸缩式监测而原位进行的。在另一方面，本专利技术涉及一种用于制备乙酰化贝格列嗪(式F1)的方法，其中通过用氯化溶剂和/或醇溶剂或它们的混合物处理来纯化形成的乙酰化贝格列嗪以获得纯度大于99％的式F1的乙酰化贝格列嗪。在另一方面，本专利技术涉及一种用于制备贝格列嗪(V)的方法，其中通过用芳族烃溶剂和/或脂族烃溶剂和/或水或它们的混合物处理来纯化形成的贝格列嗪以获得纯度大于99％的贝格列嗪(V)。在另一方面，本专利技术涉及一种用于制备贝格列嗪(V)双脯氨酸的方法，其中通过用芳族烃溶剂和/或脂族烃溶剂和/或水或它们的混合物处理纯化形成的贝格列嗪(V)双脯氨酸以获得纯度大于99％的贝格列嗪(V)双脯氨酸。专利技术的具体描述在本专利技术的上下文中，术语“混合物”是指任何合适比例的溶剂混合物。所有替代方案均旨在落入本专利技术的范围内。本文叙述的所有范围包括端点，包括在两个值“之间”的范围中的那些。诸如“大约”，“通常”之类的术语应解释为修饰术语或值，以使其不是绝对的。本领域技术人员能够理解，这样的术语将由语境和随着这些术语而修改的术语来定义。至少，这包括用于测量值的给定技术的预期实验误差、技术误差和仪器误差的程度。术语“原位”通常是指“在反应混合物中”或“不是分离形式”或“作为残余物存在”。因此，在一个实施方案中，本专利技术涉及一种用于制备由以下式Ⅴ表示的贝格列嗪及其盐、水合物、溶剂化物及其中间体的改进方法，包括以下步骤：a)在有机锂试剂的存在下，在合适的溶剂中使式A1的化合物与式B1的化合物反应，得到式C1的化合物；其中，X是选自F、Cl、Br、I的卤素；b)使式C1的化合物与甲磺酸在合适的溶剂中反应，得到式D1的化合物；c)使式D1的化合物与还原剂在合适的溶剂中反应形成式E1的化合物；d)在乙酰化试剂的存在下，在合适的溶剂中乙酰化式E1的化合物以分离式F1的化合物；e)在碱的存在下，在合适的溶剂中水解式F1的化合物以形成式V的贝格列嗪；和f)任选地将式V的贝格列嗪转化为其水合物、溶剂化物或它们的盐，其中式C1、D1和E1的化合物是原位形成的。在一个实施方案中，本文上述方法中使用的合适的溶剂选自由水、醇、醚、酰胺、酯、腈、亚砜、酮、烃和卤代烃构成的组；其中，醇选自由甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和类似物构成的组；酯选自由乙酸乙酯、乙酸异丙酯构成的组；酮选自由丙酮、甲基异丁基酮、甲基乙基酮构成的组；醚选自由甲基叔丁基醚、二异丙基醚、二乙醚四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、二噁烷和类似物构成的组；卤代溶剂选自由二氯甲烷、氯仿、氯苯、溴苯和类似物构成的组；烃选自由甲苯、二甲苯、环己烷和类似物构成的组；腈选自由乙腈、丙腈和类似物构成的组；酰胺选自由N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和类似物构成的组；亚砜，例如二甲基亚砜；砜；或它们的混合物。在一个实施方案中，有机锂试剂可以选自由正丁基锂、仲丁基锂、异丙基锂、叔丁基锂和类似物构成的组。在一个实施方案中，还原剂可以是三乙基硅烷和氯化铝的混合物。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备贝格列嗪(I)或其盐、水合物、溶剂化物及它们的中间体的方法，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170509 IN 2017210162631.一种制备贝格列嗪(I)或其盐、水合物、溶剂化物及它们的中间体的方法，



包括以下步骤；
a)在有机锂试剂的存在下，在溶剂中使式A1的化合物与式B1的化合物反应，得到式C1的化合物；



其中，X是选自F、Cl、Br、I的卤素；
b)使所述式C1的化合物与甲磺酸在溶剂中反应，得到式D1的化合物；



c)使所述式D1的化合物与还原剂在溶剂中反应形成式E1的化合物；



d)在乙酰化试剂存在下在溶剂中乙酰化所述式E1的化合物以分离式F1的化合物；



e)在碱的存在下在合适的溶剂中水解式F1的化合物以形成式V的贝格列嗪；和
f)任选地将式V的贝格列嗪转化为其水合物、溶剂化物或它们的盐，
其中式C1、D1和E1的化合物是原位形成的。


2.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(a)中，所述反应在-105℃至-85℃的温度下进行。


3.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(a)中，所述有机锂试剂选自由正丁基锂、仲丁基锂、异丙基锂和叔丁基锂构成的组。


4.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(c)中，还原反应在三乙基硅烷和氯化铝的混合物的存在下进行。...

【专利技术属性】
技术研发人员：米林德·伽普尔，桑杰·库玛·莎玛，桑德斯·维什瓦斯劳，普拉萨德·维查尔，迪帕克·瓦拉尔，
申请(专利权)人：皮拉马尔企业有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN