一种无定型西美瑞韦钠盐的制备方法技术

一种无定型西美瑞韦钠盐的制备方法，所述方法包括：（1）制备西美瑞韦钠盐和溶剂的混合物，（2）蒸发去除溶剂得到无定型西美瑞韦钠盐。本发明专利技术的无定型西美瑞韦钠盐在加速试验条件下，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。本发明专利技术的无定型固体分散体的制备方法操作简单，不需要使用到特殊设备，成本低廉，重现性好，易于实现，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种无定型西美瑞韦钠盐的制备方法
本专利技术涉一种无定型西美瑞韦钠盐的制备方法。
技术介绍
西美瑞韦（Simeprevir），英文名为(2R,3aR,10Z,11aS,12aR,14aR)-N-(cyclopropylsulfonyl)-2-[[2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-7-methoxy-8-methyl-4-quinolinyl]oxy]-5-methyl-4,14-dioxo2,3,3a,4,5,6,7,8,9,11a,12,13,14,14atetradecahydrocyclopenta[c]cyclopropa[g][1,6]diazacyclotetradecinen-12a(1H)-carboxamide，结构如式（I）所示：式（I）西美瑞韦的商品名为Olysio，是美国强生公司开发的一种NS3/4A蛋白酶抑制剂。美国食品和药品监管局于2013年11月批准该药物上市，用于慢性丙型肝炎感染的治疗，抗病毒治疗方案与聚乙二醇干扰素和利巴韦林基因型1感染的成人与代偿性肝病，包括肝硬化合并的一部分。该药物上市后，市场反应良好，2014年全球销售额高达22亿美元。中国专利CN104230918公开了西美瑞韦晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、不同晶型的混合物以及晶型与非晶型的混合物，但没有报道不含晶型的完全的无定形态。药物的固体形态除晶态外，还有无定型状态，药物的无定型状态作为固体物质的一种特殊形态，在药物制备中有着重要的用途。无定型态药物不仅可以广泛应用于药物制剂中，而且可以通过多种技术手段和方法提高无定型态药物的稳定性，使之成为具有优良品质的药物。为提高西美瑞韦的溶解性和生物利用度，也可将其制成药学上可接受的盐。中国专利CN102356080公开了一种无定型态的西美瑞韦的钠盐。该专利指出，按照该专利说明书中的制备方法得到的无定形态的西美瑞韦的钠盐有着良好的物理稳定性，及储存1年8个月23天后，仍可保持无定形态。但该专利报道的制备方法为喷雾干燥法，而且所干燥的溶剂为二氯甲烷。因此，需要用到防爆的、价格高昂的喷雾干燥仪，生产成本较高。由于喷雾干燥法制备无定型西美瑞韦钠盐的不足和无定型西美瑞韦钠盐在药物制剂方面的良好的应用前景，寻找新的无定型西美瑞韦钠盐的制备方法就显得十分必要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种制备无定形态的西美瑞韦钠盐的方法。本专利技术的无定型西美瑞韦钠盐在加速试验条件下，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。本专利技术的无定型固体分散体的制备方法操作简单，不需要使用到特殊设备，成本低廉，重现性好，易于实现，适合工业化生产。为了达到上述目的，本专利技术的技术方案如下：一种无定型西美瑞韦钠盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括：（1）制备西美瑞韦钠盐与溶剂的混合物；（2）蒸发去除溶剂得到无定型西美瑞韦钠盐。进一步地，步骤（1）中的西美瑞韦钠盐由西美瑞韦与含钠的碱反应制备。又，含钠的碱选自：含6个以下碳原子醇钠、含6个以下碳原子的羧酸钠、二(三甲基硅基)氨基钠、氢化钠、氢氧化钠、氨基钠和含钠离子交换树脂中的至少一种。再，步骤（1）中的西美瑞韦摩尔量与含钠的碱中钠离子的摩尔量之比为0.95~1.05。再进一步，步骤（2）中的溶剂选含12个以下碳原子的醇类、酚类、醚类、卤代烃、酮类、醛类、腈类、酰胺、砜、亚砜和水中的至少一种。又，步骤（2）中蒸发除去溶剂的温度为0℃~150℃，优选为20℃~80℃。本专利技术使用制药工艺中最为简单、常用的溶剂蒸发法，就可以得到无定形态的西美瑞韦钠盐，产品也能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。而喷雾干燥法需要用到价格昂贵的喷雾干燥机，且产能也有限。与喷雾干燥法相比，本专利技术的方法无需使用到价格昂贵的喷雾干燥设备，可以大大节省生产成本；同时也不受喷雾干燥设备产能的限制，可大大提高产能。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：1)本专利技术无定型状态的西美瑞韦钠盐操作简便，成本低廉，无需使用价格高昂的喷雾干燥设备，易于实现，可实现工业化生产。2)本专利技术制备的无定型状态的西美瑞韦钠盐在加速试验条件下（40±2℃，湿度75%±5%），能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。因此，本专利技术将会有广阔的应用前景。附图说明图1为本专利技术实施例1的无定型西美瑞韦钠盐的X-射线粉末衍射图。具体实施方式以下结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的保护范围不受以下实施例的限制。本专利技术所述的X-射线粉末衍射图在UltimaIVX-射线衍射仪上采集。本专利技术所述的X-射线粉末衍射的方法参数如下：X-射线粉末参数：Cu-KαKα（Å）：1.5418电压：40千伏电流：40毫安发散狭缝：自动扫描模式：连续扫描范围：自2.0至60.0度取样步长：0.0200度扫描速率：60度/分钟实施例1将10N的氢氧化钠溶液（通过在0.558克的纯化水中溶解0.024克氢氧化钠来制备）加到5.95克剧烈搅拌的二氯甲烷中。在温和搅拌下，将西美瑞韦0.45克加入到该混合物，持续搅拌直至所得混合物可见澄清。将上述溶液在30℃下真空浓缩至干，得到白色粉末，即无定形态的西美瑞韦钠盐。该粉末的X-射线粉末衍射图如图1所示，X-射线粉末衍射图中无西美瑞韦钠盐晶型的特征峰。实施例2将10N的氢氧化钠溶液（通过在0.558克的纯化水中溶解0.024克氢氧化钠来制备）加到5.95克剧烈搅拌的四氢呋喃中。在温和搅拌下，将西美瑞韦0.45克加入到该混合物，持续搅拌直至所得混合物可见澄清。将上述溶液在60℃下真空浓缩至干，得到白色粉末，即无定形态的西美瑞韦钠盐。该粉末的X-射线粉末衍射图中无西美瑞韦钠盐晶型的特征峰。实施例3将重量含量为60%的氢化钠（0.024克）用石油醚洗去表面的矿物油有，再加到5.95克剧烈搅拌的四氢呋喃中。在温和搅拌下，将西美瑞韦0.45克加入到该混合物，持续搅拌直至所得混合物可见澄清。将上述溶液在10℃下真空浓缩至干，得到白色粉末，即无定形态的西美瑞韦钠盐。该粉末的X-射线粉末衍射图中无西美瑞韦钠盐晶型的特征峰。实施例4将1摩尔/升的二(三甲基硅基)氨基钠四氢呋喃溶液0.6毫升（0.24克）加到5.95克剧烈搅拌的四氢呋喃中。在温和搅拌下，将西美瑞韦0.45克加入到该混合物，持续搅拌直至所得混合物可见澄清。将上述溶液在80℃下真空浓缩至干，得到白色粉末，即无定形态的西美瑞韦钠盐。该粉末的X-射线粉末衍射图中无西美瑞韦钠盐晶型的特征峰。实施例5将0.023克氨基钠加到5.95克剧烈搅拌的四氢呋喃中。在温和搅拌下，将西美瑞韦0.45克加入到该混合物，持续搅拌直至所得混合物可见澄清。将上述溶液在50℃下真空浓缩至干，得到白色粉末，即无定形态的西美瑞韦钠盐。该粉末的X-射线粉末衍射图中无西美瑞韦钠盐晶型的特征峰。实施例6将0.049克乙酸钠、0.5克水加到5.95克剧烈搅拌的甲苯中。在温和搅拌下，将西美瑞韦0.45克加入到该混合物，持续搅拌直至所得混合物可见澄清。将上述溶液在100℃下真空浓缩至干，得到白色粉末，即无定形态的西美瑞韦钠盐。该粉末的X-射线粉末衍射图中无西美瑞韦钠盐晶型的特征峰。实施例7将0.041克乙醇钠加到5.95克搅拌的乙醇中。在温和搅拌下，将西美瑞本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种无定型西美瑞韦钠盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括： （1）制备西美瑞韦钠盐与溶剂的混合物；（2）蒸发去除溶剂得到无定型西美瑞韦钠盐。

【技术特征摘要】
1.一种无定型西美瑞韦钠盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括：（1）制备西美瑞韦钠盐与溶剂的混合物；（2）蒸发去除溶剂得到无定型西美瑞韦钠盐。2.根据权利要求1所述的无定型西美瑞韦钠盐的制备方法，其特征在于，步骤（1）中的西美瑞韦钠盐由西美瑞韦与含钠的碱反应制备。3.根据权利要求2所述的无定型西美瑞韦钠盐的制备方法，其特征在于，含钠的碱选自：含6个以下碳原子醇钠、含6个以下碳原子的羧酸钠、二(三甲基硅基)氨基钠、氢化钠、氢氧化钠、氨基钠和含钠离子交换树脂中的至少...

【专利技术属性】
技术研发人员：张席妮，涂福荣，熊志刚，周涛，资春鹏，
申请(专利权)人：常州方楠医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32