一种依折麦布的制备方法及该方法中所用的中间体技术

本发明专利技术根据以下反应方案提供了一种新的、工业上容易实现的、只包括很少步骤并建立在新的中间体的经济方法，该方法用于生产1-(4-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮(依折麦布)：

【技术实现步骤摘要】
一种依折麦布的制备方法及该方法中所用的中间体
本专利技术属于依折麦布的新制备方法，即，式I的1-(4-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮。此外本专利技术还涉及该方法中所用的新的中间体。
技术介绍
在发达国家，相当大的一部分死亡是由心血管疾病引起的。这些疾病大部分是由冠状动脉的动脉粥样硬化改变引发的。在疾病发展的危险因素例如高血压、糖尿病、吸烟等中，最重要的是血清中高浓度的胆固醇。能有效降低血清中胆固醇浓度的药物对动脉粥样硬化显著的治疗和预防效果。式I依折麦布，即，式I的1-(4-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮，是一些最近销售的治疗和预防动脉粥样硬化中所用的具有显著减少血胆固醇作用的药物制剂中的活性成分，这在U.S.专利5,767,115(ScheringCo.U.S.A)和欧洲专利720,599中都有公开。这些说明书中公开了制备依折麦布和相关物质的第一种合成方法。根据他们的方法之一，在一步法中制得合适的反式氮杂环丁酮衍生物，使用[4-(苯甲氧基)-苯亚甲基]-(4-氟苯基)-胺和甲基-4-(氯甲酰)-丁酸酯碱的反应，并且在水解并与所给的3-[2-(4-苯甲基-氧-苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧-氮杂环丁烷-3-基]-丙酰氯形成酰氯后，(4-氟苯基)-锌-氯化物在四(三苯基膦)钯存在下酰化。通过手性HPLC分离获得纯的1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-氧-3-(4-氟苯基)-丙基]-4(S)-(4-苯甲氧基-苯基)-2-氮杂环丁酮，通过随后的对映选择性还原和催化氢化制得终产物依折麦布。以这种方法至少损失50％的后期中间体，显著提高了工艺成本。为了避免使用昂贵的手性色谱法，U.S.专利5,919,672(ScheringCo.)介绍了微生物和酶分离方法。虽然微生物方法降低了拆分外消旋的成本，但是即使以这种方式，拆分的产率也没能超过50％。在欧洲专利720,599(ScheringCo.)中公开了一些具有减少血胆固醇活性的三取代氮杂环丁酮衍生物的制备方法。为了形成β-内酰胺环，描述了一步法和两步法，同时通过若干方法进行芳基-羟基-烷基侧链的构建。首先，从5-氧-5-((S)-2-氧-4-苯基-噁唑烷-3-基)-戊烷酸甲酯和[4-(苯甲氧基)-苯亚甲基]-(4-氟苯基)-胺在两步合成中形成氮杂环丁酮环。在(4-氟苯基)-锌-氯化物、四(三苯基膦)钯存在下借助所得的3-[(2S,3R)-2-(4-苯甲基-氧-苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧-氮杂环丁烷-3-基]-丙酰氯进行酰化。通过柱色谱所给出的1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-氧-3-(4-氟苯基)丙基]-4(S)-(4-苯甲氧基-苯基)-2-氮杂环丁酮中间体，然后氧代基团经不对称还原后除去保护基团，得到依折麦布。在WO2000/34240(ScheringCo.)和WO1995/08,532专利申请以及欧洲专利No.0,720,599(ScheringCo.)中，发现了一种改良且更有效的不对称合成途径。首先从合适的氧代化合物通过不对称还原得到98％de纯度的3-[(S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-戊酰]-噁唑烷-2-酮。在另一容器中用三甲基氯硅烷在原位硅烷化3-[(S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-戊酰]-噁唑烷-2-酮和N-(4-羟基-苯亚甲基)-4-氟苯胺。使用本领域公知的方法在碱存在下用四氯化钛处理所得到的混合物制得合适的β-氨基-酰胺产物。在后处理和进一步硅烷化步骤后，中间体仅能以65％的产率分离。β-氨基-酰胺环化接着除去保护基团后得到依折麦布。在该方法中，在合成开始时进行比较昂贵的不对称还原形成3(S)-羟基，导致整条工艺路线的成本较高。在PCT/HU2006/000116(吉瑞工厂)和WO2007/072088专利申请中，将3(S)-羟基的构建放在合成的最后阶段，有效降低了生产成本。首先从合适的氧代化合物与硅烷基保护的亚胺中间体进行四氯化钛介导的不对称Mannich反应，得到合适的β-氨基-酰胺产物。在后处理和进一步结晶纯化后，中间体能以78％的产率分离。β-氨基-酰胺环化接着除去保护基团后得到依折麦布。硅烷基保护的亚胺中间体在Mannich反应后处理过程中会有部分硅烷基脱落，在反应放大的过程中难以得到控制，随着反应规模增加导致收率降低。
技术实现思路
本专利技术提供了一种新的、工业上容易实现的、只包括很少步骤并建立在新的中间体上的经济方法，该方法根据以下反应方案用于生产依折麦布关键中间体(VI)及依折麦布(I)：其中：1)通式IV,V为新物质；2)R1、R2和R3由式Va-Ve的化合物来表示：R4表示含12个以下碳原子的直链或支链烷基。专利技术详述考虑到已知依折麦布合成方法的缺点，我们努力完成了一种工业规模的安全生产方法，包括经济简单的技术步骤，提供具有满足药典要求的纯度的依折麦布。我们决定设计出一种不包括繁复的工艺步骤或需要极端环境的合成策略，中间体可以通过高效简单的方法制得。在我们的实验过程中，在以下合成途径中，通过使用特定保护基团组合，在大多数情况下，获得这类可以以简单方式且高效地容易纯化的中间体。本专利技术应用新中间体的方法包括两个步骤，如下所列：步骤1：将以下酰化的噁唑烷酮(II)与亚胺(III)反应，分离了式IV的化合物，其中R4含12个以下碳原子的直链或支链烷基。步骤2：通过式(IV)化合物的环化获得受保护的氮杂环丁酮(V),步骤3：通过式(V)的化合物的酰基基团的水解获得式(VI)的化合物，在以下部分详细描述所有的步骤：步骤1：将式(II)的化合物与式(III)的胺(其中R4优选叔丁基酰基基团)在惰性无水溶剂(例如，二氯甲烷)和N2气氛中在-40℃至-25℃的温度反应，在TiCl4和钛酸异丙酯及叔碱(如二异丙基乙胺)存在下，反应1-2小时。用醇(优选异丙醇)来终止反应，并且通过萃取分离产物(IV)，在蒸发后通过使用甲醇搅拌来纯化。对于酚羟基的保护，使用酰基保护基，优选为叔丁基酰基基团。与其他小体积的酰基基团相比，叔丁基酰基体积较大，不易与钛进行配位，能显著提高反应的转化率；叔丁基酰基有较强的稳定性，在后处理过程中不易脱除。步骤2：将步骤1的式IV的产物用合适的硅烷化剂(例如，二(三甲基-硅烷基)-乙酰胺在20℃至25℃的温度在适当的溶剂(例如，四氢呋喃，甲苯，甲基叔丁基醚，乙腈等)中硅烷化1-3小时。将氟化物化合物优选为四丁基-氟化物-三水合物以催化量(0.1-10mol％)优选0.5-1mol％加入混合物中。将该环化反应混合物再搅拌0.5-3小时，优选0.5小时，然后通过水终止反应，用链烷型溶剂如正己烷分离式V的产物。浓缩后，用二氯甲烷萃取乙腈相中形成的手性辅助原料S-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮，并且通过结晶纯化。步骤3：用氢氧化钠在20℃至25℃的温度在醇类溶剂(例如，乙醇)中处理步骤2获得的式V的化合物3-6小时。在此环境下，缩酮保护基是稳定的，可以选择性除去酰基保护基。通过调节pH后，简单过滤分离，即获得式VI的产物，并在蒸发后通过结晶来纯化。本专利技术的优点概括如下：a)在我们的方法中，基于本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的依折麦布的制备方法，

【技术特征摘要】
1.式I的依折麦布的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a)将式II的酰化的噁唑烷酮化合物与式III的受保护的亚胺化合物反应，并分离式IV的化合物，其中R4表示酰基基团，环化通式IV的化合物获得通式V的受保...

【专利技术属性】
技术研发人员：张席妮，周涛，熊志刚，涂福荣，
申请(专利权)人：常州方楠医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32