【技术实现步骤摘要】
本申请涉及一种依折麦布中间体3-[(2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-[(S)-[(4-氟苯基(氨基)]][4-R1氧基]苯基]甲基]-1-氧代-5-[(三甲基硅)氧]苯基]-4-苯基-(4S)-2-噁唑烷酮的制备方法，属于药物合成领域。
技术介绍
依折麦布片是一类新型降胆固醇药物，是一种选择性胆固醇吸收抑制剂，主要阻断胆固醇的外源性吸收途径。它通过作用于胆固醇转运蛋白抑制肠道内胆固醇的吸收。并且，依折麦布几乎不通过细胞色素P450酶代谢，与其他药物间的相互作用少，安全性和耐受性良好。依折麦布(Ezetimibe)别名依折替米贝、依替米贝，最早由先灵葆雅(Schering—Plough)公司和默克(Merck)公司共同研制开发成功。2002年10月25日美国FDA批准上市，商品名为艾泽庭后在加拿大，日本，欧盟，中国等均已上市。在中国上市的商品名为益适纯剂型为片剂，规格：10mg/片，用于原发性高胆固醇血症、纯合子家族性高胆固醇血症、纯合子谷甾醇血症的治疗。依折麦布及其中间体的合成主要是以四氯化钛和异丙醇钛为催化剂的均相催化有机合成方法，其存在成本高、环境污染、对生产设备和原料含水量的要求高、难以连续反应、催化剂难以回收等问题。
技术实现思路
根据本申请的一个方面，提供一种依折麦布中间体3-[(2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-[(S)-[(4-氟苯基(氨基)]][4-R1氧基]苯基]甲基]-1...
【技术保护点】
一种依折麦布中间体的连续生产方法，其特征在于，将含有化合物A和化合物B的原料，在固定床反应器中与固体酸催化剂接触反应，制备所述依折麦布中间体；所述化合物A是(4S)‑3‑[(5S)‑5‑(4‑氟苯基)‑5‑羟基戊酰基]‑4‑苯基‑1,3‑氧氮杂环戊烷‑2‑酮，结构式如式I所示：所述化合物B是4‑(4‑氟苯基亚胺)甲基苯酚，结构式如式II所示：所述依折麦布中间体是3‑[(2R,5S)‑5‑(4‑氟苯基)‑2‑[(S)‑[(4‑氟苯基(氨基)]][4‑R1氧基]苯基]甲基]‑1‑氧代‑5‑[(三甲基硅)氧]苯基]‑4‑苯基‑(4S)‑2‑噁唑烷酮，结构式如式III所示：其中，R1选自具有式IV所示结构式的基团中的至少一种：其中，R11，R12，R13分别独立地选自碳原子数不超过10的烷基。
【技术特征摘要】
1.一种依折麦布中间体的连续生产方法，其特征在于，将含有化合
物A和化合物B的原料，在固定床反应器中与固体酸催化剂接触反应，
制备所述依折麦布中间体；
所述化合物A是(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-
氧氮杂环戊烷-2-酮，结构式如式I所示：
所述化合物B是4-(4-氟苯基亚胺)甲基苯酚，结构式如式II所示：
所述依折麦布中间体是3-[(2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-[(S)-[(4-氟苯基(氨
基)]][4-R1氧基]苯基]甲基]-1-氧代-5-[(三甲基硅)氧]苯基]-4-苯基-(4S)-2-噁
唑烷酮，结构式如式III所示：
其中，R1选自具有式IV所示结构式的基团中的至少一种：
其中，R11，R12，R13分别独立地选自碳原子数不超过10的烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述在固定床反应器
中与固体酸催化剂接触反应的质量空速为0.1～10h-1；优选地，所述在固定
床反应器中与固体酸催化剂接触反应的质量空速为1～3h-1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述固定床反应器由
催化剂填充段内径为0.2～2cm的管式反应器组成；优选地，所述固定床反
应器由1个催化剂填充段内径为0.3～1cm的管式反应器组成，或者所述固
定床反应器由2～100个催化剂填充段内径为0.3～1cm的管式反应器串联和
/或并联组成。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式IV中的R11，R12，
R13中至少有一个是甲基；优选地，式IV中的R11，R12，R13均是甲基。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述原料中化合物A
和化合物B的摩尔比为1:1～3；优选地，所述原料中化合物A和化合物B
的摩...
【专利技术属性】
技术研发人员：李立忠，王勇，苏志强，昝建强，武晋，姚荷云，
申请(专利权)人：山西普德药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山西;14
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。