生产氮杂吲哚类的方法和中间体技术

本发明专利技术涉及制备用作Janus激酶(JAK)抑制剂的化合物的方法和中间体。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为201280036682.0、申请日为2012年7月3日、专利技术名称为“生产氮杂吲哚类的方法和中间体”的专利申请的分案申请。相关申请的交叉参考本PCT申请要求2011年7月5日提交的美国申请顺序号US61/504,351和2012年4月20日提交的美国申请顺序号US61/636,296的利益。将这些申请各自完整地引入本文参考。专利技术
本专利技术涉及用于制备用作Janus激酶(JAK)抑制剂的化合物的制备方法和中间体。专利技术背景Janus激酶(JAK)是酪氨酸激酶家族，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成。JAK在细胞因子信号传导中发挥决定性作用。JAK家族激酶的下游底物包括转录信号传感与活化(STAT)蛋白。JAK/STAT信号传导已经在很多异常免疫应答的介导中有牵连，例如变态反应、哮喘、自身免疫疾病，例如移植排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化，以及实体与血液恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤。JAK2还在骨髓增殖疾病中有牵连，这包括真性红细胞增多、自发性血小板增多、慢性特发性骨髓纤维化、伴有骨髓纤维化的骨髓性组织转化、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、慢性嗜曙红细胞性白血病、嗜曙红细胞过多综合征和系统性肥大细胞疾病。作为激酶抑制剂、特别是JAK家族激酶抑制剂描述的化合物公开在WO2005/095400和WO2007/084557中，将这些文献各自的全部内容引入本文参考。在这些公开文献中还公开了制备这些化合物的方法和中间体。然而，对制备这些这些化合物的经济方法仍然存在需求。专利技术概述本专利技术涉及用于生成JAK抑制剂的制备方法和中间体。本专利技术提供了式I化合物或其药学上可接受的盐的制备方法：其中R1是-H、-Cl或-F；R2是-H或-F；R3是任选地被1－5次出现的R5取代的-C1-4脂族基团；R4是任选地被1－3次出现的R5取代的-C1-2烷基；或R3和R4一起形成3－7元碳环或杂环饱和环，其任选地被1－5次出现的R5取代；R5各自独立地选自卤素、-OCH3、-OH、-NO2、-NH2、-SH、-SCH3、-NHCH3、-CN或未取代的-C1-2脂族基团，或两个R5基团与它们所连接的碳一起形成环丙基环；R6是-H或未取代的-C1-2烷基；R7是-CH2CR3或-(CH2)2CR3，其中R各自独立地是-H或-F；该方法包括下列步骤：i)使式1的化合物与式2的化合物的盐酸盐在水、有机溶剂、碱和过渡金属催化剂的存在下反应，生成式I的化合物。在一些实施方案中，步骤i)的有机溶剂是非质子溶剂。例如，步骤i)的非质子溶剂是乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、甲基叔丁基醚或其任意组合。在一些实施方案中，步骤i)的有机溶剂是质子溶剂。例如，步骤i)的质子溶剂是选自甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇或其任意组合的醇。在一些实施方案中，步骤i)的碱是无机碱。例如，步骤i)的无机碱包括磷酸三钾、磷酸氢二钾、碳酸二钾、碳酸二钠、磷酸三钠、磷酸氢二钠或其任意组合。在其他实例中，步骤i)的无机碱包括碱金属氢氧化物，例如NaOH、KOH或其任意组合。在一些实施方案中，步骤i)的过渡金属催化剂是钯催化剂。例如，步骤i)的钯催化剂包括乙酸钯(II)、四(三苯膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或其任意组合。在其他实施方式中，钯催化剂在原位生成，并且步骤i)的反应在膦配体(例如三苯膦)的存在下进行。在其他实例中，步骤i)的钯催化剂包括或其任意组合。在一些实施方案中，步骤i)的反应在约50℃－约110℃(例如约60℃－约95℃或约70℃－约80℃)的温度下进行。在一些实施方案中，步骤i)的反应在搅拌下进行。例如，该反应在包含搅拌反应混合物的搅拌棒或混合器的容器中进行。在一些实施方案中，步骤i)的反应在约17小时内进行。在一些实施方案中，步骤i)的反应在约5小时内完成约86％。在一些实施方案中，步骤i)的反应在约17小时内完成约99％。其他实施方案还包括下列步骤：ii)使式3的化合物脱保护，生成式4的化合物:iii)使式4的化合物与HNR6R7在偶合试剂和有机溶剂的存在下反应，生成式I的化合物。在一些实施方案中，步骤ii)包括使式3的化合物在碱的存在下脱保护。例如，步骤ii)的碱包括无机碱。在一些实例中，步骤ii)的无机碱是碱金属氢氧化物，例如NaOH、KOH或其任意组合。在一些实施方案中，HNR6R7是2,2,2-三氟乙胺。在一些实施方案中，步骤iii)的反应在有机碱的存在下进行。在一些实例中，步骤iii)的有机碱包括叔胺。例如，步骤iii)的叔胺包括N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或其任意组合。在一些实施方案中，步骤iii)的偶合试剂包括丙基膦酸酐。在一些实施方案中，步骤iii)的有机溶剂包括卤代烃、烷基取代的四氢呋喃或其任意组合。例如，步骤iii)的有机溶剂包括烷基取代的四氢呋喃，例如2-甲基四氢呋喃。在其他实例中，步骤iii)的有机溶剂包括卤代烃，例如二氯甲烷或二氯乙烷。一些实施方案还包括下列步骤：iva)使式5的化合物与溴在有机溶剂中反应，生成式6的化合物：va)使式6的化合物与对-甲苯磺酰氯反应，生成式7的化合物:vi)使式7的化合物与硼酸三异丙酯在有机溶剂和强锂碱的存在下反应，生成式8的化合物：vii)用频哪醇在有机溶剂中酯化式8的化合物，生成式1的化合物。一些实施方案还包括下列步骤：ivb)使式5的化合物与对-甲苯磺酰氯反应，生成式9的化合物：vb)使式9的化合物与N-溴琥珀酰亚胺反应，生成式7的化合物：vi)使式7的化合物与硼酸三异丙酯在有机溶剂和强锂碱的存在下反应，生成式8的化合物：vii)用频哪醇在有机溶剂中酯化式8的化合物，生成式1的化合物。一些实施方案还包括下列步骤：viiia)使式10的化合物，其中R8是-C1-4烷基，与式11的化合物：在有机碱和有机溶剂的存在下反应，生成包含式12的化合物和式13的化合物的混合物：一些实施方案还包括下列步骤：ixa)使式12的化合物和式13的化合物在无机酸的存在下脱保护，生成包含式2的化合物和式14的化合物的混合物：xa)使包含式2的化合物和式14的化合物的混合物与HCl在有机溶剂的存在下反应，生成式2的化合物和式14的化合物的盐酸盐；和xia)使式2的化合物和式14的化合物的盐酸盐重结晶，生成式2的化合物的盐酸盐。一些可选的实施方案还包括下列步骤：viiib)使式11的化合物与式15的化合物的酸盐在溶剂和碱的存在下反应，生成式2的化合物：ixb)使式2的化合物与HCl反应，生成式2的化合物的盐酸盐。在一些实施方案中，步骤viiib)的碱是无机碱，其选自磷酸三钾、磷酸氢二钾、碳酸二钾、碳酸二钠、磷酸三钠、磷酸氢二钠或其任意组合。在一些实施方案中，步骤viiib)的溶剂包括水。在一些实施方案中，步骤viiib)的溶剂还包括醇，其选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇或其任意组合。在一些实施方案中，步骤viiib)的反应在约70℃－约120℃(例如80℃－约100℃)的温度下进行。本专利技术还提供了式4的化合物的制备方法：其中R1是-H、-Cl或-F；R2是-H或-F；R3是任选地被1－5次出现的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式1的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法：其中R1是‑H、‑Cl或‑F；该方法包括下列步骤：iva)使式5的化合物与溴在有机溶剂中反应，生成式6的化合物：va)使式6的化合物与对‑甲苯磺酰氯反应，生成式7的化合物:vi)使式7的化合物与硼酸三异丙酯在有机溶剂和强锂碱的存在下反应，生成式8的化合物：和vii)用频哪醇在有机溶剂中酯化式8的化合物，生成式1的化合物。

【技术特征摘要】
2011.07.05 US 61/504,351;2012.04.20 US 61/636,2961.式1的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法：其中R1是-H、-Cl或-F；该方法包括下列步骤：iva)使式5的化合物与溴在有机溶剂中反应，生成式6的化合物：va)使式6的化合物与对-甲苯磺酰氯反应，生成式7的化合物:vi)使式7的化合物与硼酸三异丙酯在有机溶剂和强锂碱的存在下反应，生成式8的化合物：和vii)用频哪醇在有机溶剂中酯化式8的化合物，生成式1的化合物。2.权利要求1的方法，其中步骤iva)中的有机溶剂是非质子溶剂。3.权利要求2的方法，其中所述非质子溶剂是二甲基甲酰胺。4.权利要求1的方法，其中步骤iva)中的反应在-5℃至30℃的温度下进行。5.权利要求4的方法，其中步骤iva)的反应在0℃－10℃的温度下进行。6.权利要求1的方法，其中步骤va)的反应在氢化钠的存在下进行。7.权利要求1－6任一项的方法，其中步骤va)的反应在0℃－30℃的温度下进行。8.权利要求7的方法，其中步骤va)的反应在5℃－25℃的温度下进行。9.权利要求8的方法，其中步骤va)的反应在10℃－20℃的温度下进行。10.权利要求1的方法，其中步骤vi)的强锂碱是正丁基锂。11.权利要求1的方法，其中步骤vi)的反应在-100℃至-70℃的温度下进行。12.权利要求11的方法，其中步骤vi)的反应在-90℃至-80℃的温度下进行。13.权利要求1的方法，其中步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·J·坦奥利，郑荣春，D·马格齐亚克，A·洛克尔，B·J·克林，V·尤尔奇克，B·多敏古滋奥姆，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US