一种盐酸吉西他滨冻干剂制备方法技术

本申请公开了一种盐酸吉西他滨冻干剂制备方法，步骤如下：a)将盐酸吉西他滨、骨架材料、缓冲剂加水溶解后，用pH调节剂调节溶液pH至2.5～3.5，得到溶液A；b)将步骤a)得到的溶液A与活性炭接触，过滤，收集滤液，冷冻干燥，得到盐酸吉西他滨冻干剂。本方法获得的冻干剂符合标准，操作简单、成本低，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本申请涉及一种盐酸吉西他滨冻干剂制备方法，属于制药领域。
技术介绍
盐酸吉西他滨上世纪90年代由礼来公司研制开发，1995年在南非、瑞典、荷兰、澳大利亚等国家获准上市，临床用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌的一线治疗，2000年底又被批准用于治疗膀胱癌。盐酸吉西他滨目前已在100多个国家得到广泛临床应用。在欧美及亚洲地区，已被批准用于转移性乳腺癌的一线治疗、铂类治疗后复发的卵巢癌的治疗。盐酸吉西他滨注射剂的精制过程，现有技术中采用色谱分离，成本很高。盐酸吉西他滨注射剂的在生产中，原料由于过程损失需要过量投料，同时采用活性炭吸附存在质量难以合格或者吉西他滨损失过多的问题。现有技术的冻干工艺获得的盐酸吉西他滨冻干剂存在稳定性不足、生产周期过长、成本高的问题。
技术实现思路
根据本申请的一个方面，提供了一种盐酸吉西他滨冻干剂制备方法，该方法用活性炭处理，获得的冻干剂符合标准，操作简单、成本低。所述盐酸吉西他滨冻干剂制备方法，包括步骤：a)将盐酸吉西他滨、骨架材料、缓冲剂加水溶解后，用pH调节剂调节溶液pH至2.5～3.5，得到溶液A；b)将步骤a)得到的溶液A与活性炭接触，过滤，收集滤液，冷冻干燥，得到盐酸吉西他滨冻干剂。优选地，所述步骤a)中加水量为：每228重量份盐酸吉西他滨的加水量为500～1000重量份注射用水。进一步优选地，所述步骤a)中加水量为：每228重量份盐酸吉西他滨>的加水量为500重量份注射用水。优选地，所述步骤a)中骨架材料与盐酸吉西他滨的重量配比为：228重量份盐酸吉西他滨和200～300重量份的骨架材料。进一步优选地，所述步骤a)中骨架材料与盐酸吉西他滨的重量配比为：228重量份盐酸吉西他滨和250重量份的骨架材料。优选地，所述步骤b)中溶液A与活性炭接触的温度为40℃～60℃。进一步优选地，所述步骤b)中溶液A与活性炭接触的温度为45℃～55℃。再进一步优选地，所述步骤b)中溶液A与活性炭接触的温度为50℃。优选地，所述步骤b)中溶液A与活性炭接触的时间为20min～60min。进一步优选地，所述步骤b)中溶液A与活性炭接触的时间为25min～35min。再进一步优选地，所述步骤b)中溶液A与活性炭接触的时间为30min。活性炭处理过程中，活性炭加入量过多存在吸附主药成分问题，但过少又难以保证产品质量。本申请中，通过优化活性炭处理工艺，能够采用很少的活性炭处理，即可得到符合质量要求的产品。优选地，所述步骤b)中活性炭的加入重量为溶液A总重量的0.01％～0.2％。进一步优选地，所述步骤b)中活性炭的加入重量为溶液A总重量的0.02～0.1％。再进一步优选地，所述步骤b)中活性炭的加入重量为溶液A总重量的0.02％。现有技术中，无法在较少的水量和较多的骨架材料下得到符合标准的冻干剂。本申请的技术方案，由于优化了活性炭处理工艺和冻干工艺，可以在较少的水量下和较多的骨架材料下进行活性炭处理和冻干，仍然可以得到符合标准的冻干剂，因此本申请的技术方案能够缩短冻干过程的时间、降低冻干过程的能耗。优选地，所述步骤b)为将步骤a)得到的溶液A与活性炭接触，过滤，收集滤液，将滤液铺展在的平板上由室温降温至-20℃以下，在10～20pa的真空下升温至35℃，干燥后得到盐酸吉西他滨冻干剂。进一步优选地，所述步骤b)为将步骤a)得到的溶液A与活性炭接触，过滤，收集滤液，将滤液铺展在的平板上，液体铺展厚度小于1cm，由室温10min以内降温至-40℃，在10～20pa的真空下以2～5℃/min的升温速度升温至35℃，再于35℃下干燥1～2小时，得到盐酸吉西他滨冻干剂。优选地，所述步骤a)中的骨架材料选自甘露醇、乳糖、右旋糖苷中的至少一种。进一步优选地，所述步骤a)中的骨架材料为甘露醇。优选地，所述步骤a)中的缓冲剂pH调节剂为醋酸钠。优选地，所述步骤a)中的pH调节剂为盐酸和/或氢氧化钠。作为本申请的一个具体实施方式，所述方法，由如下步骤组成：a)将228重量份的盐酸吉西他滨、250重量份甘露醇、12.5重量份醋酸钠，溶解在500重量份水中，用盐酸和/或氢氧化钠调节溶液pH至2.8～3.2，得到溶液A；b)将步骤a)得到的溶液A在50℃与0.2重量份活性炭接触30min，过滤，收集滤液，将滤液铺展在的平板上,铺展厚度小于0.5cm，由室温5min降温至-40℃，在10pa的真空下以5℃/min的升温速度升温至35℃，再于35℃下干燥1小时，得到盐酸吉西他滨冻干剂。本申请能产生的有益效果包括：1)本申请所提供的方法，获得的冻干剂符合标准，操作简单、成本低。2)本申请所提供的方法，获得的冻干剂稳定性高。3)本申请所提供的方法，具有生产周期短的优势。具体实施方式下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。实施例1配制溶液按照表1的配比，在25℃下，将盐酸吉西他滨、骨架材料、缓冲剂和表1中处方量的80％的注射用水配制成溶液，根据溶液的pH，用1mol/L盐酸或1mol/L氢氧化钠溶液调pH至3.0，再用注射用水加注射用水定容至表1的处方量，依次记为溶液1#～溶液5#。表1处方溶液盐酸吉西他滨骨架材料缓冲剂注射用水pH溶液1#228g甘露醇200g醋酸钠12.5g500g3.0溶液2#228g甘露醇250g醋酸钠12.5g600g3.0溶液3#228g甘露醇250g醋酸钠12.5g700g3.0溶液4#228g甘露醇250g醋酸钠12.5g800g3.0溶液5#228g甘露醇300g醋酸钠12.5g1000g3.0活性炭处理溶液1#～溶液5#按照表2进行活性炭处理后，再经0.45μm、0.22μm的微孔滤膜过滤。溶液1#～溶液5#过滤后灌装，溶液1#装于1000西林瓶中，溶液2#～溶液5#每种也分别灌装1000瓶。表2活性炭处理条件溶液活性炭加入量活性炭处理温度活性炭处理时间溶液1#0.094g40℃20min溶液2#0.2g45℃25min溶液3#0.6g<本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸吉西他滨冻干剂制备方法，其特征在于，包括步骤：a)将盐酸吉西他滨、骨架材料、缓冲剂加水溶解后，用pH调节剂调节溶液pH至2.5～3.5，得到溶液A；b)将步骤a)得到的溶液A与活性炭接触，过滤，收集滤液，冷冻干燥，得到盐酸吉西他滨冻干剂。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸吉西他滨冻干剂制备方法，其特征在于，包括步骤：
a)将盐酸吉西他滨、骨架材料、缓冲剂加水溶解后，用pH调节剂调
节溶液pH至2.5～3.5，得到溶液A；
b)将步骤a)得到的溶液A与活性炭接触，过滤，收集滤液，冷冻干燥，
得到盐酸吉西他滨冻干剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中加水
量为：每228重量份盐酸吉西他滨的加水量为500～1000重量份注射用水；
优选地，所述步骤a)中加水量为：每228重量份盐酸吉西他滨的加水
量为500重量份注射用水。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中骨架
材料与盐酸吉西他滨的重量配比为：228重量份盐酸吉西他滨和200～300
重量份的骨架材料；
优选地，所述步骤a)中骨架材料与盐酸吉西他滨的重量配比为：228
重量份盐酸吉西他滨和250重量份的骨架材料。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)中溶液
A与活性炭接触的温度为40℃～60℃；
优选地，所述步骤b)中溶液A与活性炭接触的温度为45℃～55℃；
进一步优选地，所述步骤b)中溶液A与活性炭接触的温度为50℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)中溶液
A与活性炭接触的时间为20min～60min；
优选地，所述步骤b)中溶液A与活性炭接触的时间为25min～35min；
进一步优选地，所述步骤b)中溶液A与活性炭接触的时间为30min。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)中活性
炭的加入重量...

【专利技术属性】
技术研发人员：李立忠，王勇，苏志强，李海娇，武晋，姚荷云，
申请(专利权)人：山西普德药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山西;14