一种还原型羧烷基葡聚糖铁注射液及其制备方法技术

本申请提供了一种还原型羧烷基葡聚糖铁注射液，其包括作为活性成分的还原型羧烷基葡聚糖铁，任选的酸碱调节剂和注射用水。本申请还提供了一种还原型羧烷基葡聚糖铁注射液的制备方法。本申请所提供的注射液具有比现有技术获得的铁注射液更低的可见异物检出率，具有良好的性能如物理稳定性好和/或化学稳定性好。

【技术实现步骤摘要】

本申请涉及一种含铁的注射液，特别是涉及一种含有还原型羧烷基葡聚糖铁的注射液及其制备方法。
技术介绍
众所周知，铁是人体必须的微量元素，由于摄入不足、利用受限或其他原因引起的铁缺乏相当普遍，缺铁性贫血是当今世界上分布最广的营养缺乏病。因此，除积极进行膳食调整，增加富铁食物的摄入外，各种补铁剂和铁强化食品的研究也十分必要。贫血乃世界第一大疾病，据世界卫生组织(WHO)统计，世界上约1/4人口(16亿人)患不同程度的贫血。贫血病因很多，以饮食缺铁或铁利用障碍者为主的缺铁性贫血(IDA)为多，导致红细胞缺乏，使患者出现一系列临床症状和体征。临床上还有一类相对更严重的称为肾性贫血的疾病，是在慢性肾脏疾病(ChironicKidneyDisease，CKD)的基础上发生，多由肾脏促红细胞生成素(Erythropoietin，EPO)的生成不足所致，EPO的主要合成位置是在肾小管的内皮细胞中，肾病患者合成EPO的能力随着肾小球滤过率能力的降低而降低。肾性贫血的其他病因还有：铁缺乏、炎症和感染、透析不充分、严重的甲状旁腺功能充进、出血、反复抽血化验、透析失血、营养缺乏、铝中毒等。国外统计显示CKD患者中肾性贫血的患病率为40％-60％，维持性血液净化(MHD)治疗者中贫血患病率为70％-90％，即将进5165透析阶段的肾病患者中贫血患者约占75％。在2000年NKF-K/DOQI肾性贫血的临床实践指南中指出：肾性贫血(CKD贫血)会引起心脏扩大、心室肥厚、心绞痛、心输出量增力口、充血性心衰、月经周期紊乱、免疫应答障碍等一系列生理异常，儿童肾衰贫血还可以引起生长发育迟缓、智能减退等。在治疗铁缺乏病症，存在使用口服铁盐制剂和注射补充铁盐这两种方法。目前常用的铁剂如：硫酸亚铁，存在着铁离子的腥涩味，致口感不佳，又有胃肠道刺激性，易致恶心、呕吐的缺点，难于坚持使用；而且亚铁容易氧化成高铁，致使生物利用度下降；而利用动物蛋白提取的血红素作为补铁剂，虽然吸收效果好，但是原料来源少，成本高。肌肉和静脉注射补铁途径中，铁剂与转铁蛋白结合可迅速到达骨髓，供给骨髓造血，为红细胞的生成所用，吸收好，生物利用度高，起效快，较口服铁剂的副作用更小，越来越多的被临床医生所采纳和推荐。尤其是在血液透析(HD)患者中静脉补铁的应用越来越广。目前临床中常用的静脉注射补铁剂有低分子右旋糖酐铁(low-molecular-weightirondextran)、高分子右旋糖酐铁(high-molecular-weightirondextran)、葡萄糖酸铁钠(sodiumferricgluconate)、蔗糖铁(ironsucrose)和超顺磁氧化铁(Ferumoxytol)等。我国长期以来右旋糖酐铁占主导地位，但是由于右旋糖酐铁易发生过敏反应，会出现皮肤瘙痒、水肿和哮喘等，严重的还会使患者出现血压下降、心跳骤停的情况，因此近年来，由于静脉注射蔗糖铁具有不易发生过敏反应及急性铁中毒，不良反应发生率较低，且起效快，能够在短时期内纠正透析患者的贫血状态的优点，其临床应用已呈明显上升趋势。上述静脉注射补铁剂均为胶体溶液，化学结构为球形的铁-碳水化合物纳米粒，纳米粒中心均为的氢氧化铁或氧化铁的核心，各种不同的碳水化合物在络合作用下包绕核心形成外壳，起到稳定核心、控制铁离子的降解、释放并维持纳米粒的悬浮状态的作用。上述静脉注射补铁剂的铁核是通过将铁盐如氯化铁用碱中和至pH为12左右，饱和氢氧根离子与铁离子形成不溶性的氢氧化铁，并在此过程中与适宜的碳水化合物如蔗糖、葡聚糖等通过其羟基或者其他基团替换铁核外表面结合的水分子而与铁核原位络合，形成一定粒径稳定的纳米颗粒。静脉注射补铁剂的铁核心的大小和颗粒表面不同碳水化合物外壳的构成和密度上的差异，决定了上述铁剂在药理学和生物学性质的同。上述几种铁制剂分子量大小依次是：超顺磁氧化铁(Ferumoxytol)(780kD)>高分子右旋糖酐铁>低分子右旋糖酐铁>蔗糖铁>葡萄糖酸铁钠，铁核大小也如此顺序。在进行体内给药时，蔗糖铁络合物(或其它例如用葡糖酸盐、右旋糖酐、山梨醇或糊精制备的三价铁胶体)作为颗粒被网状内皮系统的巨噬细胞从血流中除去并代谢，以补充机体的血铁黄素、铁蛋白和运铁蛋白的铁贮存。胶体铁核的粒径和表面分子的组成决定了在血液中去除的速率。铁核越小，铁制剂越不稳定，活性铁离子释放越快，由活性铁离子引起的不良反应可能性更高，也更易被机体清除，临床应用间隔时间较短，单次给药剂量也不能更高。具有较大分子量和粒径的铁核意味着更安全和长效。对提高单次给药量，减少给药次数和减少给药时间，大幅减少医疗成本，减少了患者的治疗时间和痛苦有巨大的社会意义。为了克服右旋糖酐铁易发生过敏反应，使患者出现皮肤瘙痒、水肿、哮喘，甚至出现血压下降、心跳骤停等副作用，同时克服蔗糖铁在临床应用中存在给药次数多，单次给药量小，给药时间长的缺点，本申请提出一种新型的铁制剂。使用还原型羧烷基葡聚糖制得的注射液没有上述口服铁的缺点，而且快速高效、定位准确、危险性低。还原型羧烷基葡聚糖铁是由氢氧化铁胶体和还原型羧烷基葡聚糖络合制备的，是一种水溶性的氢氧化铁还原型羧烷基葡聚糖复合物，其包含的铁处于非离子状态。在分子中氢氧化铁胶体组成多核铁母核，而还原型羧烷基葡聚糖通过其活泼羟基取代铁母核表面的水分子与之结合，二者的结合力为非共价键分子间力。在还原型羧烷基葡聚糖铁中，还原型羧烷基葡聚糖作为氢氧化铁胶体的增溶剂存在，还原型羧烷基葡聚糖与氢氧化铁胶体存在一个动态的平衡。这种多核約氢氧化铁核心被大量非共价键的还原型羧烷基葡聚糖分子浅浅的包绕，从而形成一个大约500Kda的大分子复合物(特别是还原型羧烷基葡聚糖铁的分子量(Mw)通常在约400000至600000道尔顿范围内)，该多核心的铁复合物结构上类似于天然存在的铁蛋白。该物质稳定性良好，可保证在生理状态下没有离子铁释放，这种稳定性能够很好的适应生理性铁的吸收利用，因此，局部组织反应和其他不良反应几乎没有发生。对还原型羧烷基葡聚糖铁稳定性的控制主要是通过控制其浊点来实现的。具有合适的分子量范围和具有合适的稳定性是还原型羧烷基葡聚糖铁在生理状态下有序释放生理性铁和避免不良反应的很重要的前提条件。同时保证获得的注射液在不溶性微粒、热源、微生物限度等指标上符合药典对注射液的通用规定也本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种还原型羧烷基葡聚糖铁注射液，其特征在于，含有还原型羧烷基葡聚糖铁、酸碱调节剂和注射用水；所述还原型羧烷基葡聚糖铁为还原型羧烷基葡聚糖铁纳米颗粒，由氢氧化铁纳米核体和半合成多糖层构成，所述半合成多糖层包覆在所述氢氧化铁纳米核体外，所述氢氧化铁纳米核体为水溶性胶体粒子。

【技术特征摘要】
1.一种还原型羧烷基葡聚糖铁注射液，其特征在于，含有还原型羧
烷基葡聚糖铁、酸碱调节剂和注射用水；
所述还原型羧烷基葡聚糖铁为还原型羧烷基葡聚糖铁纳米颗粒，由氢
氧化铁纳米核体和半合成多糖层构成，所述半合成多糖层包覆在所述氢氧
化铁纳米核体外，所述氢氧化铁纳米核体为水溶性胶体粒子。
2.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述还原型羧烷基
葡聚糖铁纳米颗粒的直径为15～75nm；所述氢氧化铁纳米核体的直径为
0.5～10nm；优选地，所述氢氧化铁纳米核体的直径为2～8nm。
3.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述半合成多糖为
山梨醇羧烷基醚葡聚糖。
4.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述半合成多糖为
山梨醇羧甲基醚葡聚糖和/或山梨醇羧乙基醚葡聚糖。
5.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，每1mL所述注射液
中含有还原型羧烷基葡聚糖铁以铁元素的质量计为15～50mg；优选每
1mL所述注射液中含有还原型羧烷基葡聚糖铁以铁元素的质量计为18～
42mg；更优选每1mL所述注射液中含有还原型羧烷基葡聚糖铁以铁元素
的质量计为19～21mg；最优选每1mL所述注射液中含有还原型羧烷基葡
聚糖铁以铁元素的质量计为20mg。
6.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，
所述注射液的pH值为10.5～11.1，优选为10.5～11.0，更优选为
10.7～10.9；
所述注射液的渗透压为1100～1400mOsmol/L，优选为1150～
1350mOsmol/L，更优选为1200～1300mOsmol/L，最优选为1250mOsmol/L；
所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二
钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸和硫酸中的至少一种；
优选所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液；更优选1M盐酸溶
液或者1M氢氧化钠溶液。
7.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述还原型羧烷基

\t葡聚糖铁的制备方法至少包括以下步骤：
1)将葡聚糖用水溶解后加入碱溶液，再加入还原剂或加氢催化剂，
于室温下进行还原反应后，加入碱溶液和卤代烷酸进行羧基化反应，最后
用酸终止反应，得到山梨醇羧烷基醚葡聚糖；
2)再将步骤1)得到的山梨醇羧烷基醚葡聚糖制成山梨醇羧烷基醚葡
聚糖水溶液，将碱溶液滴加至所述山梨醇羧烷基醚葡聚糖水溶液中，在滴
加碱溶液的同时滴加含有Fe3+的盐溶液至反应体系的pH值为5～6；
3)再用碱溶液调整步骤2)得到的反应体系的pH值至6～7，反应后，
得到溶液I；
4)将步骤3)得到的溶液I通过乙醇沉淀、干燥，即得所述还原型羧

【专利技术属性】
技术研发人员：李立忠，王勇，苏志强，荣航，姚荷云，武晋，
申请(专利权)人：山西普德药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山西;14