一种取代桂皮酰胺衍生物的自乳化载药系统技术方案

本发明专利技术涉及一种取代桂皮酰胺衍生物的自乳化载药系统，本发明专利技术通过采用自乳化载药系统方式，通过一系列筛选选取适合的油相、表面活性剂和助表面活性剂及其与药物的配比,明显提高了取代桂皮酰胺衍生物的溶解度和生物利用度，在胃肠道轻微搅动下形成易于吸收的小液滴，这些小液滴可以在体液(例如血液和淋巴液)中分散，其增大的表面积显著提高药物的吸收度，自乳化载药系统溶液可灌入胶囊(软胶囊和硬胶囊)、玻璃瓶等后用于商业销售。

【技术实现步骤摘要】

：本专利技术涉及一种药物制剂的制备，特别涉及一种取代桂皮酰胺衍生物的自乳化载药系统。
技术介绍
：中国专利(申请号为CN201210123842.7)公开了一系列取代的桂皮酰胺衍生物，可作为治疗和预防抑郁型精神疾病药物，在小鼠悬尾实验及小鼠强迫游泳实验等多种动物抑郁模型上均显示了显著的抗抑郁活性，并具有起效迅速、安全性好等特点。但是，研究显示，其中的取代桂皮酰胺衍生物在水中的溶解度不高(100ml水、0.1mol/L盐酸、pH7.2磷酸盐缓冲液中溶解量0.49mg,0.51mg,0.24mg)，口服生物利用度不高。本专利技术人试图用现有技术中的方法如微粉化方法、改变药物晶型等解决上述问题，但均不能提高药物溶解度，固体分散体、环糊精包合物等增溶方式作用也很有限。自乳化药物传递系统(Self-EmulsifyingDrugDeliverySystem,SEDDS):是由油相、非离子表面活性剂和助表面活性剂组成的固体或液体制剂,其基本特征是可在胃肠道内或环境温度适宜(通常指体温37℃)及温和搅拌的条件下,自发乳化形成的乳剂。乳剂可以在体液(例如血液和淋巴液)中分散，其增大的表面积显著提高药物的吸收度，SEDDS溶液可灌入胶囊(软胶囊和硬胶囊)、玻璃瓶等后用于商业销售。为解决取代桂皮酰胺衍生物增溶的问题，本专利技术尝试采用自乳化载药系统将取代桂皮酰胺衍生物制备成口服乳剂，并通过配方筛选，意外的发现采用本专利技术筛选得到的配方制备的自乳化载药系统，具有优良的稳定性，同时能够在体液环境下通过胃肠道的轻微蠕动形成两亲性胶束，并可以形成纳米级自乳化液滴，微小的粒径使体系拥有庞大的比表面积，进一步增大药物吸收速率，同时该配方可以促进药物的吸收，提高药物的疗效。
技术实现思路
本专利技术涉及一种取代桂皮酰胺衍生物的自乳化载药系统。以解决取代桂皮酰胺衍生物在水中的溶解度低，生物利用度低的问题。本专利技术的自乳化载药系统，所述载药系统包括药物活性成分取代桂皮酰胺衍生物以及油相，表面活性剂、助表面活性剂。所述的桂皮酰胺衍生物是由中国专利(申请号为CN201210123842.7)公开，具体如下：桂皮酰胺衍生物为式(Ⅰ)结构的化合物或其可药用盐作为药物活性成分其中R1为-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH3、-CH3CH2、-CF3CH2、-CN、-NO2、-NH2或-COOR3，其中R3为C1-C10直链烃、C3-C10支链烃、C3-C10环烃或C6-C10芳香烃；n为1、2或3，-(C2-C3)n-单元最少含有一个碳碳单键或者一个碳碳双键；X为＝O、＝S、H、SH或SR3；Y为N或NR3、O或S；其中R3为H、C1-C10直链烃、C3-C10支链烃、C3-C10环烃或C6-C10芳香烃；R2为H、C1-C10直链烃、C3-C10支链烃、C3-C10环烃、C6-C10芳香烃、C1-C10烷基醇或N-取代哌嗪衍生物。优选的，其中R1为-CF3；n为1、2或3，-(C2-C3)n-单元最少含有一个碳碳单键或者一个碳碳双键；X为＝O；Y为N、NH；R2为H、C1-C10直链烃、C3-C10支链烃、C3-C10环烃、C6-C10芳香烃或C1-C10烷基醇或N-取代哌嗪衍生物。本专利技术的自乳化载药系统，桂皮酰胺衍生物由式(II)结构的化合物或其可药用盐作为药物活性成分其中R1为H、OH、F、Cl、Br、I、OCH3、OCF3、OCHF2、OCH2F、CF3、CHF2、CH2F、CH3、CH3CH2、CF3CH2、CN、NO2、NH2或COOR3，其中R3为C1-C10直链烃、C3-C10支链烃、C3-C10环烃及C6-C10芳香烃；R2为H、C1-C10直链烃、C3-C10支链烃、C3-C10环烃、C6-C10芳香烃或C1-C10烷基醇或N-取代哌嗪衍生物。本专利技术的自乳化载药系统，最优选的取代桂皮酰胺衍生物，选自以下化合物：5′-甲氧基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺；5′-硝基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺；5′-碘-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺；5′-氯-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺；5′-三氟甲基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺；5-(5′-甲氧基-3′，4′-次甲二氧基苯基)戊二烯酸异丁基酰胺；3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺；5′-三氟甲基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸二甲基酰胺；5′-三氟甲基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸二乙基酰胺；5′-三氟甲基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸哌啶基酰胺；3-(5′-三氟甲基-3′，4′-次甲二氧基苯基)-丙酸异丁基酰胺；5-三氟甲基-3，4-次甲二氧基苯甲酸异丁基酰胺；5-三氟甲基-3，4-次甲二氧基苯甲酸哌啶基酰胺。其中所述药用盐选自式(Ⅰ)化合物与硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、草酸或琥珀酸形成的盐。其中所述的油相为中链及长链脂肪酸甘油酯，该油相包括但不限于天然植物油(如大豆油、蓖麻油等)、半合成中长链脂肪酸甘油酯(包括但不限于中链甘油三酯、聚甘油油酸酯、油酸聚乙二醇甘油酯、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯等)以及其他对药物溶解能力较好的有不同饱和度的甘油三酯油类。优选所述的油相选自：大豆油、蓖麻油、中链甘油三酯、聚甘油油酸酯、油酸聚乙二醇甘油酯、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、甘油三酯中的一种或几种的组合。其中所述的表面活性剂(即乳化剂)为HLB值较高(一般为10-18，但不限于此)的非离子型表面活性剂，该表面活性剂包括但不限于经结构修饰的长链脂肪酸甘油酯(例如辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、月桂酸聚乙二醇甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、甘油聚乙二醇-75-硬脂酸酯、聚乙二醇-7-硬脂酸酯等)以及非脂肪酸甘油酯类表面活性剂(如司盘20，司盘40，司盘60，司盘80，吐温80，吐温60,PEG400等)。优选所述的表面活性剂选自：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、月桂酸聚乙二醇甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、甘油聚乙二醇-75-硬脂酸酯、聚乙二醇-7-硬脂酸酯、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、吐温80、吐温60、PEG400中的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种取代桂皮酰胺衍生物的自乳化载药系统，其特征在于，所述载药系统包括药物活性成分取代桂皮酰胺衍生物以及油相，表面活性剂、助表面活性剂；其中，所述取代桂皮酰胺衍生物为式(Ⅰ)结构的化合物或其可药用盐其中，R1为‑H、‑OH、‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑OCH3、‑OCF3、‑OCHF2、‑OCH2F、‑CF3、‑CHF2、‑CH2F、‑CH3、‑CH3CH2、‑CF3CH2、‑CN、‑NO2、‑NH2或‑COOR3，其中R3为C1‑C10直链烃、C3‑C10支链烃、C3‑C10环烃或C6‑C10芳香烃；n为1、2或3，‑(C2‑C3)n‑单元最少含有一个碳碳单键或者一个碳碳双键；X为＝O、＝S、H、SH或SR3；Y为N或NR3、O或S；其中R3为H、C1‑C10直链烃、C3‑C10支链烃、C3‑C10环烃或C6‑C10芳香烃；R2为H、C1‑C10直链烃、C3‑C10支链烃、C3‑C10环烃、C6‑C10芳香烃、C1‑C10烷基醇或N‑取代哌嗪衍生物；其中，取代桂皮酰胺衍生物与油相的重量比为：1：5～80；取代桂皮酰胺衍生物与表面活性剂的重量比为：1：8～60；取代桂皮酰胺衍生物与助表面活性剂的重量比为1：0.5～2。...

【技术特征摘要】
1.一种取代桂皮酰胺衍生物的自乳化载药系统，其特征在于，所述载药系统包
括药物活性成分取代桂皮酰胺衍生物以及油相，表面活性剂、助表面活性剂；
其中，所述取代桂皮酰胺衍生物为式(Ⅰ)结构的化合物或其可药用盐
其中，
R1为-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CF3、-CHF2、
-CH2F、-CH3、-CH3CH2、-CF3CH2、-CN、-NO2、-NH2或-COOR3，其中R3为
C1-C10直链烃、C3-C10支链烃、C3-C10环烃或C6-C10芳香烃；
n为1、2或3，-(C2-C3)n-单元最少含有一个碳碳单键或者一个碳碳双键；
X为＝O、＝S、H、SH或SR3；
Y为N或NR3、O或S；其中R3为H、C1-C10直链烃、C3-C10支链烃、C3-C10环烃或C6-C10芳香烃；
R2为H、C1-C10直链烃、C3-C10支链烃、C3-C10环烃、C6-C10芳香烃、C1-C10烷
基醇或N-取代哌嗪衍生物；
其中，取代桂皮酰胺衍生物与油相的重量比为：1：5～80；取代桂皮酰胺衍生物
与表面活性剂的重量比为：1：8～60；取代桂皮酰胺衍生物与助表面活性剂的重
量比为1：0.5～2。
2.如权利要求1所述的载药系统，其特征在于，所述的取代桂皮酰胺衍生物为
式(II)结构的化合物或其可药用盐
其中，
R1为H、OH、F、Cl、Br、I、OCH3、OCF3、OCHF2、OCH2F、CF3、CHF2、
CH2F、CH3、CH3CH2、CF3CH2、CN、NO2、NH2或COOR3，其中R3为C1-C10直链烃、C3-C10支链烃、C3-C10环烃及C6-C10芳香烃；
R2为H、C1-C10直链烃、C3-C10支链烃、C3-C10环烃、C6-C10芳香烃或C1-C10烷
基醇或N-取代哌嗪衍生物。
3.如权利要求2所述的载药系统，其特征在于，所述的取代桂皮酰胺衍生物选
自：
5′-甲氧基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺；
5′-硝基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺；
5′-碘-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺；
5′-氯-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺；
5′-三氟甲基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺；
5-(5′-甲氧基-3′，4′-次甲二氧基苯基)戊二烯酸异丁基酰胺；
3′，4′-次甲二氧基桂皮酸异丁基酰胺；
5′-三氟甲基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸二甲基酰胺；
5′-三氟甲基-3′，4′-次甲二氧基桂皮酸二乙基酰胺；
5′-三氟甲基-3′，4′...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵锦花，王国成，马晓慧，王利娜，乔艳丽，韩民，郭嘉华，周水平，
申请(专利权)人：天士力制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12