注射用紫杉醇组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种注射用紫杉醇组合物，其包含紫杉醇、注射用油、乳化剂、和稳定剂，所述注射用油为选自大豆油、橄榄油、薏仁油、中链甘油三酯、以及维生素E及其衍生物中的至少一种，所述乳化剂为选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂和合成磷脂中的至少一种、以及氨基酸。本发明专利技术还提供上述注射用紫杉醇组合物的制备方法，其中，在制备油相时，将紫杉醇、乳化剂和无水乙醇混合并搅拌至澄清，再加入注射用油和稳定剂，进一步搅拌至澄清，真空挥去乙醇，即得油相。本发明专利技术所述的注射用紫杉醇组合物的载药量高、脂质含量低、稳定性好，且可降低注射用紫杉醇的用药风险，提高患者的顺应性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术设及。 技术背景 紫杉醇(paclitaxel)是20世纪末由美国施贵宝公司开发的一种天然抗癌药物，属 于细胞抑制剂类药物，其作用机理独特，对很多耐药病人有效。具体来说，紫杉醇可促进微 管蛋白装配成微管，但抑制微管的解聚，使微管稳定，从而导致微管束的排列异常，使纺垂 体失去正常功能而导致细胞死亡，对乳腺癌、卵巢癌疗效突出，在临床上主要用于卵巢癌、 乳腺癌及非小细胞肺癌的一线和二线治疗。 由于紫杉醇几乎不溶于水且胃肠道屏障透过性较差，因而导致紫杉醇不能被口服 生物利用。目前，临床中使用的紫杉醇制剂都是静脉注射剂，具体来说，使用了利用聚氧乙 締藍麻油(化emophor化)-无水乙醇（W体积比计，V: V = 50:50)进行增溶而制成的制剂。但 是，该制剂易引起严重的过敏反应，极大地限制了紫杉醇的临床应用。因此，研发出一种安 全、稳定、高效的紫杉醇新制剂一直受到人们的关注。 专利文献1公开了一种新的静脉注射用紫杉醇微乳及其制备方法，然而，所制备的 紫杉醇微乳的平均粒径为60-600nm，即粒径范围较广，不利于注射微乳的稳定性。专利文献 2公开了 一种紫杉醇微乳药物组合物及其制备方法，该药物组合物由紫杉醇、乳化剂、油相、 赋形剂、酸度调节剂和水相制成，其处方比例由如下重量份组成：紫杉醇30、乳化剂1500~ 3000、油相100~350、水相5000~50000,然而，该药物组合物使用了 15-径基硬脂酸聚乙二 醇醋和聚山梨醋80作为乳化剂，两者均存在一定的溶血性风险，因此临床使用上存在一定 的安全风险，且载药量较低。专利文献3公开了一种含有环糊精紫杉醇包合物的药物组合物 及其制备方法，该组合物在一定程度上改善了现有制剂的不足，但是，环糊精本身存在极高 的肾毒性。专利文献4公开了一种紫杉醇脂质体制剂的制备方法，然而，脂质体制剂包封率 低、易泄漏、稳定性差，且成本高，不利于产业化。专利文献5公开了一种紫杉醇脂质微球注 射液及其制备方法，但是，所述紫杉醇脂质微球注射液使用吐溫作为表面活性剂之一，因而 同样存在一定的溶血性风险。[000引现有技术文献 专利文献 专利文献 1:CN1634021A [000引 专利文献 2:CN103110581A 专利文献 3:CN1931368A 专利文献 4:CN101011357A 专利文献 5:CN101204373A
技术实现思路
本专利技术所要解决的课题 如上所述，现有的注射用紫杉醇制剂存在下述问题:稳定性差（例如易分层、包封 率低、易泄漏、无法耐受高压灭菌等）、载药量低、在用药安全方面存在风险(例如聚山梨醋 80的安全性、环糊精的肾毒性等），另外，生产成本高，不利于产业化。 本专利技术的专利技术人为了克服上述的现有注射用紫杉醇制剂的不足而进行了深入的 研究，结果发现:通过采用特定的组成成分，从而能够提供下述的注射用紫杉醇组合物，其 载药量高、脂质含量低、稳定性好(即，粒径较小且分布窄、不易分层、包封率高、可耐受高压 灭菌等）；另外，本专利技术所述的注射用紫杉醇组合物中，并不采用毒性较大的聚氧乙締藍麻 油或环糊精等，因此，与W往相比，降低了含紫杉醇的组合物的用药风险，可提高患者的顺 应性;进而，本专利技术所述的注射用紫杉醇组合物易于产业化，至此，完成了本专利技术。 另外，本专利技术还提供上述注射用紫杉醇组合物的制备方法。 用于解决课题的手段 本专利技术包括下述内容。 一种注射用紫杉醇组合物，其特征在于， 包含紫杉醇、注射用油、乳化剂、和稳定剂， 所述注射用油为选自大豆油、橄揽油、慧仁油、中链甘油S醋、W及维生素 E及其衍 生物中的至少一种，所述乳化剂为选自蛋黄卵憐脂、大豆憐脂和合成憐脂中的至少一种、W及氨基酸。 根据所述的注射用紫杉醇组合物，其特征在于， 所述注射用油至少含有维生素 E及其衍生物中的至少一种。 根据或所述的注射用紫杉醇组合物，其特征在于， 所述氨基酸为选自组氨酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸、鄉氨酸和亮氨酸中的至少一 种。 根据~中任一项所述的注射用紫杉醇组合物，其特征在于，为注射用紫 杉醇微乳，其中，按重量百分比计，含有下述成分： 紫杉醇 0.1~1.2%、 注射用袖 2~20%、 乳化M 2~20%、 稳定剤 5~30%、 其余为注射用水。 根据所述的注射用紫杉醇组合物，其特征在于，按重量百分比计，含有下述 成分： 紫杉醇 0.5'?、-].%、 注射巧油 5~15%、 乳化瓣 5~15%、 稳定韻 10~20%、 其余为注射用水。 根据~中任一项所述的注射用紫杉醇组合物，其特征在于，为注射用紫 杉醇冻干微乳，其中，按重量百分比计，含有下述成分： 鑛杉醇 1~5%、 注射用油 15'、--50%、 乳化姻 10~30%、 穂定葫 孤~70%。 根据所述的注射用紫杉醇组合物，其特征在于，按重量百分比计，含有下述 成分： 紫杉酶 1.5~3%、 注射席油 撕~45%、 乳化荆 12-'、-26%、 穂定菊 撕~60%。 ~中任一项所述的注射用紫杉醇组合物，其特征在于， 选自维生素 E及其衍生物中的至少一种注射用油、与选自大豆油、橄揽油、慧仁油 和中链甘油S醋中的至少一种注射用油，W重量比计，为1:0~5， 选自蛋黄卵憐脂、大豆憐脂和合成憐脂中的至少一种乳化剂、与氨基酸，W重量比 计，为 1:0.05 ~0.5。 根据[引所述的注射用紫杉醇组合物，其特征在于， 选自维生素 E及其衍生物中的至少一种注射用油、与选自大豆油、橄揽油、慧仁油 和中链甘油S醋中的至少一种注射用油，W重量比计，为1:0~2， 选自蛋黄卵憐脂、大豆憐脂和合成憐脂中的至少一种乳化剂、与氨基酸，W重量比 计，为 1:0.1 ~0.3。 ~中任一项所述的注射用紫杉醇组合物的制备方法，其特征在于， 在制备油相时，将紫杉醇、乳化剂和无水乙醇混合并揽拌至澄清，再加入注射用油 和稳定剂，进一步揽拌至澄清，真空挥去乙醇，即得油相。 专利技术效果[004引根据本专利技术，通过采用特定的组成成分，从而能够提供下述的注射用紫杉醇组合 物及其制备方法，所述注射用紫杉醇组合物的载药量高、脂质含量低、稳定性好(即，粒径较 小且分布窄、不易分层、包封率高、可耐受高压灭菌等）。并且，根据本专利技术，可降低紫杉醇注 射制剂的用药风险、提高患者的顺应性。进而，本专利技术所述的注射用紫杉醇组合物易于产业 化。【附图说明】 图1为实施例1所述的注射用紫杉醇冻干微乳在冻干前的粒径分布图。 图2为实施例1所述的注射用紫杉醇冻干微乳在复溶后的粒径分布图。 图3为实施例1所述的注射用紫杉醇冻干微乳在复溶后在室溫下放置30天的粒径 分布图。 图4为实施例1所述的注射用紫杉醇冻干微乳在复溶后在4°C下放置30天的粒径分 布图。【具体实施方式】 本专利技术的注射用油为选自大豆油、橄揽油、慧仁油、中链甘油S醋、W及维生素 E及 其衍生物中的至少一种。 其中，作为油相的维生素 E及其衍生物具有显著地抗氧化、消除体内自由基、预防 癌症发生、提高机体免疫力的功能，因此，维生素 E及其衍生物与紫杉醇的并用可发挥出协 同效应，提高机体免疫力，增强紫杉醇的抗肿瘤活性。而且，紫杉醇在维生素 E或其衍生物中 的溶解性高，由此，通过采用维生素 E及其衍生物作为注射用紫杉醇组合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射用紫杉醇组合物，其特征在于，包含紫杉醇、注射用油、乳化剂、和稳定剂，所述注射用油为选自大豆油、橄榄油、薏仁油、中链甘油三酯、以及维生素E及其衍生物中的至少一种，所述乳化剂为选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂和合成磷脂中的至少一种、以及氨基酸。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：游剑，姜新东，李青坡，
申请(专利权)人：索安克上海投资有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31