本发明专利技术属生物医药技术领域，涉及一种包载紫杉醇的生物可降解纳米复合物及其制备方法。本发明专利技术采用乳化/溶剂蒸发法制备紫杉醇PEG-PTMC纳米复合物，以PEG-PTMC共聚物为载体，将紫杉醇包载在PTMC的疏水内核中；所制备的紫杉醇PEG-PTMC纳米复合物能有效地增加紫杉醇的溶解度，且载体材料的PEG长链可起到“隐形”的作用，避免体内网状内皮细胞系统的吞噬，具有长循环效果，能延长血液中的半衰期；并通过控制其粒径实现对肿瘤组织的被动靶向作用，从而提高治疗效果。所述的纳米复合物不含Cremophor?EL和乙醇，与市售的紫杉醇注射液比较，可降低药物的毒副作用，增加该药临床应用的安全性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属生物医药
，涉及一种包载抗肿瘤药物紫杉醇的生物可降解纳米复合物及其制备方法。
技术介绍
研究公开了紫杉醇(Paclitaxel)是新型抗微管类的抗肿瘤药，其通过促进纺锤体微管蛋白的聚合而促进微管的装配、抑制解聚、保持微管蛋白稳定、抑制细胞有丝分裂；即使在正常微管装配所需要的介质(如三磷酸鸟苷，GTP)缺失的情况下也可产生上述作 用，从而形成稳定的、无功能的微管。体外实验证明，紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期；临床上主要用于乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、软组织肉瘤、头颈癌、胃癌、卵巢癌和前列腺癌等。所述紫杉醇结构式为C47H51NO14,分子量853. 91，结构式如下 η η ^ , 。+1::丄、.OH P !\V' 0H. J' V-CH3 I [// O O但是由于紫杉醇的溶解度小于I μ g/mL，目前临床上仅有两种PTX制剂；其中泰素(Taxol )制剂是由聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)和无水乙醇(50 50, v/v)组成,使用前用生理盐水或葡萄糖溶液稀释5 20倍；尽管在一定程度上增加了药物的溶解度，但给患者却造成了严重的毒副作用如高过敏性、肾毒性、神经毒性、嗜睡、呼吸急促和低血压等；有研究发现，另一种市售PTX制剂-PTX白蛋白结合物(Abraxane)也具有较强的骨髓抑制作用和神经毒性，因此PTX新剂型的开发是一个亟待解决的问题。近年来，有研究发现选择合适的载体可改善和解决紫杉醇的应用缺陷。聚碳酸酯(PTMC)是生物降解医用高分子材料的重要分支，系二元碳酸的相应聚酯；由于其具有优异的生物相容性、力学性能而应用于缝合线等生物医用领域。所述PTMC在体内或者酶存在的情况下可发生溶蚀性降解而不产生酸性物质，相比其他种类的聚酯具有更好的生物相容性；但是，PTMC疏水性强、降解速率较慢，使其在生物医用领域的研究和应用受到很大限制。目前已知，将碳酸酯(TMC)与其它含有羟基、羧基等亲水性功能团的分子共聚结合，制备两亲性嵌段共聚物，在PTMC原有良好性质基础上提高其亲水性，可有效的调节PTMC的降解速率，将会有利于TMC在药物递释方面的应用；而聚乙二醇(PEG)是由环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合而得到的一类相对分子质量较低的水溶性聚醚；PEG无毒性，无免疫原性，Mw小于50000的PEG能通过肾被排至体外，不会在体内产生积蓄毒性，具有良好的生物相容性和安全性。有研究指出，将PEG引入TMC中聚合形成的两亲性嵌段共聚物(PEG-PTMC)可提高TMC的亲水性，调节TMC的降解速率。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种紫杉醇的纳米复合物新剂型，具体涉及一种包载抗肿瘤药物紫杉醇的生物可降解纳米复合物，该纳米复合物能有效地增加紫杉醇的溶解度，且可避免体内网状内皮细胞系统的吞噬，从而提高其在血液中的循环时间，控制纳米复合物的粒径可有效提高紫杉醇的选择性，实现肿瘤组织的被动靶向，提高紫杉醇的抗肿瘤效果。具体而言，本专利技术所述的包载抗肿瘤药物紫杉醇的生物可降解纳米复合物，以PEG-PTMC共聚物为载体，将紫杉醇包载在PTMC的疏水内核中，采用乳化/溶剂蒸发法，制成紫杉醇PEG-PTMC纳米复合物；该紫杉醇PEG-PTMC纳米复合物能有效地增加紫杉醇的溶解度，且载体材料的PEG长链可起到“隐形”的作用，避免体内网状内皮细胞系统的吞噬，具有一定的长循环效果，从而延长血液中的半衰期；通过控制紫杉醇PEG-PTMC纳米复合物的粒径可实现对肿瘤组织的被动靶向作用，从而提高治疗效果；所述的紫杉醇PEG-PTMC纳米复合物不含Cremophor EL和乙醇。本专利技术中，所述的PEG-PTMC共聚物在药物递释方面具有独特的优势，可通过控制嵌段共聚物中的PEG的含量以及共聚物的总分子量，调节共聚物的载药和释药特性。所述PEG-PTMC嵌段共聚物在水溶液中可通过疏水力自发形成具有核壳结构的纳米复合物，该纳米复合物具有疏水嵌段组成的内核，使其具有较高的载药容量，可成为疏水药物储库；其外壳具有柔韧性和亲水性，可大大降低纳米复合物被网状内皮细胞系统识别和摄取的机会，在血液中具有长循环的特点；同时，该纳米复合物粒径尺度约为纳米尺度，从而可通过EPR效应在肿瘤组织富集，实现肿瘤组织的被动靶向。另外PEG-PTMC纳米复合物具有一定缓释作用，能以胞吞的方式进入肿瘤细胞内释药，具有一定的缓释作用。本专利技术的另一目的是提供上述包载抗肿瘤药物紫杉醇的生物可降解纳米复合物的制备方法。本专利技术的包载抗肿瘤药物紫杉醇的生物可降解纳米复合物的制备方法，其特征在于，其包括步骤(I)将PEG-PTMC共聚物、紫杉醇溶于有机溶剂中，使PEG-PTMC共聚物和紫杉醇形成均匀的溶液I ;(2)将溶液I加入到含表面活性剂溶液中，冰浴探头超声，得到初乳II ；(3)将初乳II加入到低浓度的表面活性剂溶液中，搅拌固化得到乳剂III ；(4)将乳剂III在旋转蒸发出去有机溶剂，即制得以PEG-PTMC共聚物为载体的紫杉醇PEG-PTMC纳米复合物制剂IV ；(5)将紫杉醇PEG-PTMC纳米复合物制剂IV，离心，除去表面活性剂，以注射用水重悬，得紫杉醇PEG-PTMC纳米复合物混悬液V ；(6)向紫杉醇PEG-PTMC纳米复合物混悬液V中加入冻干保护剂，过滤除菌；(7)冷冻干燥除去水分，制得干燥的紫杉醇PEG-PTMC纳米复合物冻干剂。本专利技术中，所述的PEG-PTMC共聚物，即PEGm-PTMCn,其中，m和η分别代表PEG和PTMC在嵌段共聚物中的分子量，m和η为任意大小，m通常为1000，2000，3000，3500，4000等，η通常选用的分子量范围为3000 30000，所述材料可单独或者混合使用；PEG_PTMC共聚物优选PEG1000 4000-PTMC3000 30000的共聚物。本专利技术中，所述PEG-PTMC与紫杉醇的质量比为10 I 1000 I。本专利技术所述步骤⑴中有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙醚、丙酮的任意一种，优选二氯甲烷或三氯甲烷；所述步骤(I)中PEG-PTMC共聚物和紫杉醇溶解的方法包括搅拌，超声或者加热； 使用上述方法可促进PEG-PTMC共聚物和紫杉醇充分溶解；所述步骤⑵中探头超声功率为100 400W，超声次数为10 50次，超声时间为I 15S，超声间隔时间为I IOS ;所述步骤(3)中表面活性剂溶液为胆酸钠或聚乙烯醇；初乳固化时间为Imin IOmin ；所述步骤(4)中旋转蒸发温度为25 40°C ；所述步骤(5)中离心除去表面活性剂方法为高速离心或超滤离心；其中，高速离心方法转速为10000 30000,离心时间为15 60min ;超滤离心方法采用的超滤离心管截留分子量为3000 30000，离心时间为10 120min ；所述步骤(6)中冻干保护剂为甘露醇、乳糖、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、麦芽糖、葡聚糖、氨基酸或聚乙二醇中的任一种，或者它们的混合物，优选保护剂为甘露醇；每100毫升冻干溶液中所需冻干保护剂的重量在1% 15%,优选用量10% ；所述步骤￠)中过滤除菌，为经过O. 22 μ m的微孔滤膜过滤除菌。本专利技术中，采用所述本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种包载抗肿瘤药物紫杉醇的生物可降解纳米复合物，其特征在于，以PEG？PTMC共聚物为载体，紫杉醇包载在PTMC的疏水内核中；所述的PEG？PTMC共聚物选自PEG1000～4000？PTMC3000～30000的共聚物，所述PEG？PTMC与紫杉醇的质量比为10∶1～1000∶1。
【技术特征摘要】
1.一种包载抗肿瘤药物紫杉醇的生物可降解纳米复合物，其特征在于，以PEG-PTMC共聚物为载体，紫杉醇包载在PTMC的疏水内核中；所述的PEG-PTMC共聚物选自PEG1000 4000-PTMC3000 30000的共聚物，所述PEG-PTMC与紫杉醇的质量比为10 I 1000 I。2.按权利要求I所述的包载抗肿瘤药物紫杉醇的生物可降解纳米复合物，其特征在于，所述纳米复合物不含Cremophor EL和乙醇。3.一种包载抗肿瘤药物紫杉醇的生物可降解纳米复合物的制备方法，其特征在于，其包括步骤 (1)将PEG-PTMC共聚物、紫杉醇溶于有机溶剂中，使PEG-PTMC共聚物和紫杉醇形成均匀的溶液I ; (2)将溶液I加入到表面活性剂溶液中，冰浴探头超声，得到初乳II； (3)将初乳II加入到低浓度的表面活性剂溶液中，搅拌固化得到乳剂III； (4)将乳剂III旋转蒸发出去有机溶剂，即制得以PEG-PTMC共聚物为载体的紫杉醇PEG-PTMC纳米复合物制剂IV ； (5)将紫杉醇PEG-PTMC纳米复合物制剂IV，离心，除去表面活性剂，以注射用水重悬，得紫杉醇PEG-PTMC纳米复合物混悬液V ； (6)向紫杉醇PEG-PTMC纳米复合物混悬液V中加入冻干保护剂，过滤除菌； (7)冷冻干燥除去水分，制得干燥的紫杉醇PEG-PTMC纳米复合物冻干剂。4.按权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤(I)中有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙醚或丙酮。5.按权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(I)中有机溶...
【专利技术属性】
技术研发人员：方晓玲，姜新义，沙先谊，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：
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