制备紫杉醇亚微米颗粒的方法技术

本发明专利技术涉及形成抗肿瘤剂亚微米颗粒，所述抗肿瘤剂特别是紫杉醇或其衍生化合物，方法是在水性介质中沉淀抗肿瘤剂以形成前悬液，然后进行均化。含有结合到水溶性或亲水性聚合物例如ＰＥＧ的磷脂的表面活性剂被用作该颗粒包衣。产生的颗粒通常平均粒径小于约１０００ｎｍ并且不快速溶解。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备紫杉醇亚微米颗粒的方法相关申请的交叉引用本申请是2003年3月17日提交的美国专利申请No.10/390,333的部分继续申请，后者是2002年9月17日提交的No.10/246,802的部分继续申请，后者是2001年10月19日提交的No.10/035,821的部分继续申请，后者是2001年9月17日提交的No.09/953,979的部分继续申请，后者是2001年6月5日提交的No.09/874,637的继续申请，后者要求了2000年12月22日提交的临时申请No.60/258,160的优先权。此处将上述各申请引入作为参考并作为本申请的一部分。联邦资助的研究或开发不适用专利技术背景
本专利技术涉及形成抗肿瘤剂亚微米颗粒，所述抗肿瘤剂特别是紫杉醇或其衍生化合物，方法是在水性介质中沉淀抗肿瘤剂以形成前悬液，然后进行均化。含有与水溶性或亲水性聚合物例如聚乙二醇(PEG)结合的磷脂的表面活性剂被用于包被该颗粒。产生的颗粒通常平均粒径小于约1000nm并且不快速溶解。
技术介绍
有数量日益增加的在水溶液中难溶或不溶的有机化合物被配制用于治疗或诊断作用。这些药物给通过上述给药途径传递提供了挑战。水中不溶的化合物当配制成亚微米颗粒的稳定悬浮液时具有显著效果。准确控制粒径对安全和有效使用这些制剂是关键的。为了安全通-->过毛细管而不引起栓塞，颗粒的直径必须小于7μm(Allen等，1987；Davis和Taube，1978；Schroeder等，1978；Yokel等，1981)。解决此问题的一个方案是生产小颗粒的不溶性药物候选物，并生成微米微粒或纳米微粒悬浮液。以此途径，先前不能在水基系统中配制的药物可制成适于静脉内给药。静脉内给药的合适性包括小粒径(＜7μm)，低毒性(如来自毒性配方组分或残留溶剂)，和药物颗粒施用后的生物利用度。小颗粒水不溶性药物的制备也可适用于口服，肺，局部，眼，鼻，含服，直肠，阴道，经皮给药或其他给药途径。尺寸小的颗粒改进了药物的溶出率，从而提高了其生物利用度和潜在地改进了其毒性谱。当通过这些途径给药时，合需的是，粒径的范围在5-100μm，这取决于药物的给药途径、剂型、溶解性和生物利用度。例如，对于口服而言，理想的是，粒径小于约7μm。对于肺给药而言，粒径优选小于约10μm。专利技术概述本专利技术提供亚微米颗粒抗肿瘤剂的组合物以及制备亚微米颗粒抗肿瘤剂的方法，所述抗肿瘤剂尤其是紫杉醇(paclitaxel)或其衍生化合物。抗肿瘤剂在水可混第一溶剂中的溶解性大于在含水第二溶剂中的溶解性。所述方法包括下列步骤：(i)向水可混第一溶剂或第二溶剂或水可混第一溶剂和第二溶剂两者中混入含有结合了水溶性或亲水性聚合物的磷脂的第一表面改性剂；(ii)将抗肿瘤剂溶解在水可混第一溶剂以形成溶液，(iii)将该溶液与第二溶剂混合以定义颗粒的前悬液；以及(iv)均化前悬液以形成平均有效粒径小于约1μm的颗粒的悬液。优选地，颗粒的平均有效粒径小于约400nm，更优选小于200nm，最优选小于约150nm。在优选的实施方案中，连接到磷脂的水溶性或亲水性聚合物是聚乙二醇(PEG)。任选第二表面改性剂可以混入水可混第一溶剂或第二-->溶剂或水可混第一溶剂和第二溶剂两者中。优选的第二表面改性剂是poloxamer。在实施方案中，均化在大约30℃或更高的温度下进行。所述方法还可以进一步包括从悬液中除去水可混第一溶剂或整个液相。在优选的实施方案中，水可混第一溶剂在均化同时除去。所述方法还可以包括对组合物灭菌。在优选的实施方案中，颗粒是不溶的。在另外优选的实施方案中，颗粒在受力条件下或储存中不聚集。本专利技术的这些和其他方面及特征将参照附图和说明书讨论。附图简述图1为本专利技术一个方法的图示；图2为本专利技术另一方法的图示；图3显示均化前的无定形颗粒；图4显示通过均化退火后的颗粒；图5为均化前后以聚乙二醇-660 12-羟基硬脂酸酯微沉淀伊曲康唑的X-射线衍射图；图6显示均化前的卡巴咪嗪晶体；图7显示均化(Avestin C-50)后的卡巴咪嗪微粒；图8显示脱氢皮质醇(prednisolone)的微沉淀方法；图9为均化前脱氢皮质醇悬浮液的显微照片；图10为均化后脱氢皮质醇悬浮液的显微照片；图11比较纳米悬浮液(本专利技术)和商购脂肪乳液的大小分布；图12显示原料伊曲康唑(上图)和SMP-2-PRE(下图)的X-射-->线粉末衍射图。为清楚起见，原料图已向上位移；图13a示出原料伊曲康唑的DSC迹线；图13b示出SMP-2-PRE的DSC迹线；图14举例说明SMP-2-PRE的DSC迹线，示出加热至160℃时较不稳定的多晶形的融化，冷却时的重结晶事件，以及在重加热至180℃时随后融化更稳定的多晶形；图15举例说明SMP-2-PRE样品均化后的比较。实线＝用原料伊曲康唑加晶种的样品。虚线＝未加晶种的样品。为清楚起见，实线已位移1W/g；图16举例说明在沉淀过程中加晶种的效果。虚线＝未加晶种的样品，实线＝用原料伊曲康唑加晶种的样品。为清楚起见，未加晶种的迹线(虚线)已向上位移1.5W/g；图17举例说明加入晶种药物浓缩物随老化的效果。上部X-射线衍射图为制备自新鲜药物浓缩物的晶体，并且与稳定的多晶形一致(参见图12，上图)。下图为制备自老化(加晶种)的药物浓缩物的晶体，并且与亚稳的多晶形一致(参见图12，下图)。为清楚起见，上图已向上位移；图18显示亚微米紫杉醇颗粒的两种制剂的溶解；图19显示不同的受压条件对紫杉醇亚微米颗粒的粒径的影响；及图20显示储存对于紫杉醇亚微米颗粒的粒径的影响。专利技术详述本专利技术容许以不同形式的实施方案。本专利技术优选的实施方案的公开应理解为，这些公开内容视为本专利技术原理的例证，并非旨在将本专利技术的广泛方面限制到所述的实施方案。本专利技术提供小颗粒有机化合物的组合物和形成小颗粒有机化合物的方法。用于本专利技术方法的有机化合物为任何有机化合物实体，其溶解性从一个溶剂到另一溶剂降低。该有机化合物可以为药物活性化合物，选自治疗剂，诊断剂，美容品，营养补剂以及杀虫剂。-->治疗剂可选自各种不同的已知药物，诸如，但不限于：止痛剂，麻醉剂，兴奋剂，肾上腺素剂，肾上腺素阻断剂，抑肾上腺素剂，肾上腺类皮质激素，肾上腺模拟物(adrenomimetics)，抗胆碱能剂，抗胆碱酯酶，抗惊厥药物，烷化剂，生物碱，变构抑制剂，合成代谢类固醇，anorexiants，抗酸剂，抗腹泻剂，解毒剂，antifolics，退热剂，治疗风湿药剂，精神治疗剂，神经阻断剂，抗炎剂，antihelmintics，抗心律失常剂，抗生素，抗凝血剂，抗抑郁剂，抗糖尿病剂，抗癫痫剂，杀真菌剂，抗组胺药，抗高血压剂，抗蕈毒碱剂，杀分支杆菌剂，抗疟药，防腐剂，抗肿瘤剂，杀原生动物剂，免疫抑制剂，免疫刺激剂，抗甲状腺剂，抗病毒剂，抗焦虑药镇静剂，收敛剂，β-肾上腺受体阻断剂，造影剂，皮质类固醇，咳嗽抑制剂，诊断剂，诊断成像剂，利尿剂，多巴胺能剂，止血剂，血液剂，血红蛋白改性剂，激素，催眠药，免疫剂，抗高脂剂和其他脂类调节剂，蕈毒碱，肌肉松弛剂，拟副交感神经剂，甲状旁腺降钙素，前列腺素，放射性药物，镇静剂，性激素，抗变应性剂，刺激物，拟交感神经药，甲状腺剂，血管舒张剂，疫苗，本文档来自技高网...

【技术保护点】
紫杉醇或其衍生化合物亚微米颗粒的药物组合物的制备方法，其中紫杉醇或其衍生化合物在水可混第一溶剂中的溶解性大于含水第二溶剂中的溶解性，所述方法包括下列步骤：（ｉ）向水可混第一溶剂或第二溶剂或水可混第一溶剂和第二溶剂两者中混入含有结合了 水溶性或亲水性聚合物的磷脂的第一表面改性剂；（ｉｉ）将紫杉醇或其衍生化合物溶解在水可混第一溶剂以形成溶液，（ｉｉｉ）将该溶液与第二溶剂混合以定义颗粒的前悬液；以及（ｉｖ）均化前悬液以形成平均有效粒径小于约１０００ｎｍ 的小颗粒的悬液。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-11-7 10/703,3951.紫杉醇或其衍生化合物亚微米颗粒的药物组合物的制备方法，其中紫杉醇或其衍生化合物在水可混第一溶剂中的溶解性大于含水第二溶剂中的溶解性，所述方法包括下列步骤：(i)向水可混第一溶剂或第二溶剂或水可混第一溶剂和第二溶剂两者中混入含有结合了水溶性或亲水性聚合物的磷脂的第一表面改性剂；(ii)将紫杉醇或其衍生化合物溶解在水可混第一溶剂以形成溶液，(iii)将该溶液与第二溶剂混合以定义颗粒的前悬液；以及(iv)均化前悬液以形成平均有效粒径小于约1000nm的小颗粒的悬液。2.权利要求1的方法，其中磷脂是天然的或合成的。3.权利要求1的方法，其中磷脂是磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，二酰基-甘油-磷酸乙醇胺，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰肌醇，磷脂酰甘油，磷脂酸，溶血磷脂，卵磷脂或大豆磷脂，或其组合。4.权利要求3的方法，其中二酰基-甘油-磷酸乙醇胺选自：二肉豆蔻酰-甘油-磷酸乙醇胺(DMPE)，二棕榈酰-甘油-磷酸乙醇胺(DPPE)，二硬脂酰-甘油-磷酸乙醇胺(DSPE)，以及二油酰-甘油-磷酸乙醇胺(DOPE)。5.权利要求1的方法，其中结合到磷脂的水溶性或亲水性聚合物是聚乙二醇(PEG)。6.权利要求5的方法，其中PEG选自PEG350，PEG550，PEG750，PEG1000，PEG2000，PEG3000，和PEG5000。-->7.权利要求1的方法，其中结合到磷脂的水溶性或亲水性聚合物选自：葡聚糖，羟丙基甲基丙烯酸酯(HPMA)和聚谷氨酸酯。8.权利要求1的方法，进一步包括将第二表面改性剂混合到水可混第一溶剂或第二溶剂或水可混第一溶剂和第二溶剂两者中，所述第二表面改性剂选自：阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，非离子表面活性剂和表面活性生物改性剂。9.权利要求8的方法，其中第二表面改性剂是氧乙烯和氧丙烯的共聚物。10.权利要求9的方法，其中氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：马赫什绍巴伊，简韦林，巴雷特E拉比诺，
申请(专利权)人：巴克斯特国际公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]