一种葡聚糖‑co‑聚乙二醇纳米粒的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种葡聚糖‑co‑聚乙二醇纳米粒的制备方法。制备方法为：在超声波振荡下将0.25 g/mL的2,3‑二氯马来酸酐改性的聚乙二醇水溶液逐滴滴加到0.05 g/mL的2‑富烯戊酸接枝的葡聚糖水溶液中，超声振荡10 min，最后置于37 ℃水浴锅中搅拌反应6 h，即得葡聚糖‑co‑聚乙二醇纳米粒。改变2‑富烯戊酸接枝葡聚糖与2,3‑二氯马来酸酐改性的聚乙二醇的摩尔比（1:1，1:2，1:3），可得粒径不同的葡聚糖‑co‑聚乙二醇纳米粒。本发明专利技术所用原料廉价易得，Diels Alder反应条件温和，无需有机溶剂，且反应时间短，所得纳米粒粒径分布窄、形态均一、稳定性好，且粒径具有可调控性。

A preparation method of dextran co polyethylene glycol nanoparticles

The invention discloses a method for preparing dextran co polyethylene glycol nanoparticles. The preparation method is as follows: in the ultrasonic oscillation under the Dextran Aqueous Solution of 2 0.25 g/mL 2,3 two chloro maleic anhydride modified with polyethylene glycol aqueous solution of 0.05 g/mL drop wise to fulvene valerate grafting, ultrasonic oscillation min 10, finally in 37 C water bath stirring for 6 h that is, CO polyethylene glycol dextran nanoparticles. Molby 2 fulvene acid and 2,3 two chloride dextran grafted maleic anhydride modified polyethylene glycol (1:1, 1:2, 1:3), can get different size co polyethylene glycol dextran nanoparticles. The advantages of the invention are cheap and easily available raw materials, Diels Alder mild reaction conditions, without organic solvent, and the reaction time is short, the particle size distribution is narrow and uniform morphology, good stability, and the particle size is adjustable.

【技术实现步骤摘要】
一种葡聚糖-co-聚乙二醇纳米粒的制备方法
本专利技术属于聚合物改性领域，具体涉及一种葡聚糖-co-聚乙二醇纳米粒的制备方法。
技术介绍
纳米粒是一种由天然或合成高分子材料制成的、粒径在纳米（nm）级别的、具有特殊的理化性质和生理性质的固态胶体颗粒。由于纳米粒具有物理稳定性好、比表面积大、靶向性等优点越来越受到人们的关注。特别是在药物传递领域，纳米粒可以将药物包埋在内部，避免药物被生物体内的酸或酶降解；通过控制纳米粒的原材料或制备条件可以制备出不同粒径的纳米粒，而不同粒径的纳米粒对生物体不同的器官具有靶向性，如：小于150nm的纳米粒靶向骨髓，小于250nm的纳米粒靶向体循环，大于250nm的纳米粒靶向脾等；纳米粒还可以改变药物对生物膜的通透性，利于药物被生物体吸收等。因此，纳米粒具有良好的开发及应用前景。葡聚糖又称右旋糖酐，是一种天然多糖，存在于某些微生物在生长过程中分泌的粘液中。葡聚糖具有较高的分子量，一般由肠膜明串珠菌发酵制备，可以溶于水和很多常见溶剂。葡聚糖在厌氧的革兰氏阴性细菌的存在下可以迅速降解，这有利于设计基于葡聚糖的肠靶向载体。葡聚糖优异的水溶性，生物安全性，降解性，抗蛋白吸附和无免疫原性等诸多特性使其有作为聚合物药物载体的潜在可能。聚乙二醇是一个独特的聚醚二醇，通常由水性环氧乙烷阴离子聚合而成。该聚合物属两性分子，既可溶于水也可溶于有机溶剂，并且无毒，可通过肝、肾功能消除。聚乙二醇在功能材料、生物、制药等领域都有广泛的应用，它通过对不同化合物进行修饰，从而达到改善化合物水溶性，提高稳定性和生物利用度的功能。Diels-Alder反应是一种有机环加成反应，可以将共轭双烯与取代烯烃反应生成取代环己烯。利用2-富烯戊酸对葡聚糖进行改性，并将2,3-二氯马来酸酐接枝到聚乙二醇分子链中，通过Diels-Alder反应来制备纳米粒。所得纳米粒呈现微观网络结构，有利于纳米粒的温定，也可增强纳米粒负载药物的能力。
技术实现思路
本专利技术的目的旨在提供一种葡聚糖-co-聚乙二醇纳米粒的制备方法。本专利技术原材料价格低廉，纳米粒制备条件温和，无需有机溶剂，反应时间短，且所得纳米粒稳定性高，粒径均一、可控，可作为一种潜在的药物载体。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种葡聚糖-co-聚乙二醇纳米粒是是以2-富烯戊酸接枝的葡聚糖和2,3-二氯马来酸酐改性的聚乙二醇为原料在水溶液中通过DielsAlder反应制备而成。制备方法为：在超声振荡下将0.25g/mL2,3-二氯马来酸酐改性的聚乙二醇水溶液逐滴滴加到0.05g/mL2-富烯戊酸接枝的葡聚糖水溶液中，继续超声振荡10min，然后置于37℃水浴锅中搅拌反应6h，即得所述葡聚糖-co-聚乙二醇纳米粒。其中：2-富烯戊酸接枝葡聚糖与2,3-二氯马来酸酐改性的聚乙二醇的摩尔比为：1：1~3。在上述制备方法中，2-富烯戊酸接枝的葡聚糖是将N,N-羰基二咪唑加入到0.10g/mL2-富烯戊酸的二甲基亚砜溶液中，室温搅拌反应24h。然后将0.12g/mL葡聚糖的二甲基亚砜溶液加入上述体系，继续室温搅拌反应24h，最后将反应液置于透析袋透析3d，冷冻干燥48h制备而成。其中葡聚糖的分子量为：40000Da；2-富烯戊酸、N,N-羰基二咪唑与葡聚糖结构单元的摩尔比为：1:1:1；透析粗产物所用透析袋的截留分子量为：6000Da。在上述制备方法中，2,3-二氯马来酸酐改性的聚乙二醇是将聚乙二醇与2,3-二氯马来酸酐溶于甲苯中，在通氩气下回流搅拌8h，反应完成后用乙醚沉淀，再进行真空干燥得到的。其中：聚乙二醇的分子量为：2000Da；聚乙二醇与2,3-二氯马来酸酐的摩尔比为：1:4；回流温度为120℃；沉淀所用乙醚体积为50倍体积的反应混合液体积。本专利技术的显著优点在于：原材料生产工艺纯熟，价格低廉，纳米粒的制备条件温和，可控性强，纳米粒制备周期短，过程中不需要复杂的仪器设备，所制备的葡聚糖-co-聚乙二醇纳米粒稳定性高，负载药物能力强。且本实验采用2,3-二氯马来酸酐过量的方法提高2,3-二氯马来酸酐改性的聚乙二醇的产量，在乙醚沉淀过程中过量的2,3-二氯马来酸酐不会被沉降而存在于液体中被去除掉，不会产生杂质。2-富烯戊酸、N,N-羰基二咪唑与葡聚糖结构单元的摩尔比为1:1:1，更利于反应的发生，减少杂质的生成。本专利技术制备得到了稳定性高，粒径均一的葡聚糖-co-聚乙二醇纳米粒；通过改变2-富烯戊酸接枝葡聚糖与2,3-二氯马来酸酐改性的聚乙二醇的摩尔比（1:1，1:2，1:3），可得粒径不同的葡聚糖-co-聚乙二醇纳米粒。具体实施方式本专利技术用下列实施例来进一步说明本专利技术，但本专利技术的保护范围并不限于下列实施例。实施例1（1）2-富烯戊酸接枝葡聚糖的合成：将0.0012mol2-富烯戊酸溶解于2.00mL二甲基亚砜，加入0.0012molN,N-羰基二咪唑，室温搅拌反应。24h后将溶解于4.00mL二甲基亚砜的0.0012mol葡聚糖（Mn=40000）结构单元加入上述体系，室温反应24h。用透析袋（Mw=6000Da）透析3d，冷冻干燥得2-富烯戊酸接枝的葡聚糖。（2）2,3-二氯马来酸酐改性的聚乙二醇的合成：将0.025mol聚乙二醇（Mn=2000）和0.1mol2,3-二氯马来酸酐溶解于20mL甲苯中。在120℃通氩气的条件下回流8h，降温后反应液在1L乙醚中进行沉淀分离。室温下，真空干燥得到淡黄色固体。（3）葡聚糖-co-聚乙二醇纳米粒的制备：将5.06×10-6mol2-富烯戊酸接枝的葡聚糖用1.00mLPBS配制成5.06×10-6mol/mL的溶液，1.07×10-4mol2,3-二氯马来酸酐改性的聚乙二醇用1.00mLPBS配制成1.07×10-4mol/mL的溶液。在超声条件下将47.2uL2,3-二氯马来酸酐改性的聚乙二醇配溶液逐滴加入到1.00mL2-富烯戊酸接枝的葡聚糖溶液中，超声10min，于37℃条件下反应6h。实施例2（1）2-富烯戊酸接枝葡聚糖的合成：将0.0012mol2-富烯戊酸溶解于2.00mL二甲基亚砜，加入0.0012molN,N-羰基二咪唑，室温搅拌反应。24h后将溶解于4.00mL二甲基亚砜的0.0012mol葡聚糖（Mn=40000）结构单元加入上述体系，室温反应24h。用透析袋（Mw=6000Da）透析3d，冷冻干燥得2-富烯戊酸接枝的葡聚糖。（2）2,3-二氯马来酸酐改性的聚乙二醇的合成：将0.025mol聚乙二醇（Mn=2000）和0.1mol2,3-二氯马来酸酐溶解于20mL甲苯中。在120℃通氩气的条件下回流8h，降温后反应液在1L乙醚中进行沉淀分离。室温下，真空干燥得到淡黄色固体。（3）葡聚糖-co-聚乙二醇纳米粒的制备：将5.06×10-6mol2-富烯戊酸接枝的葡聚糖用1.00mLPBS配制成5.06×10-6mol/mL的溶液，1.07×10-4mol2,3-二氯马来酸酐改性的聚乙二醇用1.00mLPBS配制成1.07×10-4mol/mL的溶液。在超声条件下将94.4uL2,3-二氯马来酸酐改性的聚乙二醇配溶液逐滴加入到1mL2-富烯戊酸接枝的葡聚糖溶液中，超声10min，于37℃条件下反应6h。实施例3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种葡聚糖‑co‑聚乙二醇纳米粒的制备方法，其特征在于：将2‑富烯戊酸接枝的葡聚糖和2,3‑二氯马来酸酐改性的聚乙二醇分别溶于去离子水中，然后在超声波振荡下将2,3‑二氯马来酸酐改性的聚乙二醇水溶液逐滴滴加到2‑富烯戊酸接枝的葡聚糖水溶液中，继续超声振荡10 min，最后置于37 ℃水浴锅中搅拌反应6 h，即得葡聚糖‑co‑聚乙二醇纳米粒。

【技术特征摘要】
1.一种葡聚糖-co-聚乙二醇纳米粒的制备方法，其特征在于：将2-富烯戊酸接枝的葡聚糖和2,3-二氯马来酸酐改性的聚乙二醇分别溶于去离子水中，然后在超声波振荡下将2,3-二氯马来酸酐改性的聚乙二醇水溶液逐滴滴加到2-富烯戊酸接枝的葡聚糖水溶液中，继续超声振荡10min，最后置于37℃水浴锅中搅拌反应6h，即得葡聚糖-co-聚乙二醇纳米粒。2.根据权利要求1所述的一种葡聚糖-co-聚乙二醇纳米粒的制备方法，其特征在于：2,3-二氯马来酸酐改性的聚乙二醇的浓度为：0.25g/mL，2-富烯戊酸接枝葡聚糖的浓度为：0.05g/mL，2-富烯戊酸接枝葡聚糖与2,3-二氯马来酸酐改性的聚乙二醇的摩尔比为：1：1~3。3.根据权利要求1或2所述的一种葡聚糖-co-聚乙二醇纳米粒的制备方法，其特征在于：2-富烯戊酸接枝的葡聚糖的制备方法为：将N,N-羰基二咪唑加入到2-富烯戊酸的二甲基亚砜溶液中，室温搅拌反应24h，然后将葡聚糖的二甲基亚砜溶液加入上述体系，继续室温搅拌反应24h，最后将反应液置于透析袋透析，冷冻干燥制备而成。4.根据权利要求1或2所述的一种葡聚糖-co-聚乙二醇纳米粒的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：张其清，程翠，张秀丽，孟亚彬，章志鸿，陈景帝，
申请(专利权)人：福州大学，
类型：发明
国别省市：福建,35