生产基本无溶剂的小颗粒的方法技术

本发明专利技术涉及形成小颗粒有机化合物，方法是使溶解在水可混第一溶剂中的有机化合物的溶液与含水介质混合以形成混合物，并在均化该混合物的同时持续除去有机溶剂以形成基本无有机溶剂的小颗粒的水悬液。所述方法优选用于制备水溶性差、药物活性化合物的小颗粒的水悬液，适于通过诸如肠胃外，口服，肺部，鼻，含服，局部，眼内，直肠，阴道，经皮等给药途径而体内传递。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】生产基本无溶剂的小颗粒的方法相关申请的交叉引用本申请是2003年3月17日提交的美国专利申请No.10/390,333的部分继续申请，后者是2002年9月17日提交的No.10/246,802的部分继续申请，后者是2001年10月19日提交的No.10/035,821的部分继续申请，后者是2001年9月17日提交的No.09/953,979的部分继续申请，后者是2001年6月5日提交的No.09/874,637的继续申请，后者要求了2000年12月22日提交的临时申请No.60/258,160的优先权。此处将上述各申请引入作为参考并作为本申请的一部分。联邦资助的研究或开发不适用专利技术背景
本专利技术涉及形成小颗粒有机化合物，方法是将溶解在可水混溶的有机溶剂中的有机化合物的溶液与含水介质混合以形成混合物，并在使混合物均化的同时持续除去有机溶剂以形成基本无有机溶剂的小颗粒的水悬液。这些方法优选用于制备水溶性差、药物活性化合物的小颗粒的水悬液，适于通过诸如肠胃外，口服，肺，鼻，含服，局部，眼，直肠，阴道，经皮等给药途径而体内传递。
技术介绍
有数量日益增加的在水溶液中难溶或不溶的有机化合物被配制用于治疗或诊断作用。这些药物给通过上述给药途径传递提供了挑战。水中不溶的化合物当配制成亚微米颗粒的稳定悬浮液时具有显著效果。准确控制粒径对安全和有效使用这些制剂是关键的。为了安全通-->过毛细管而不引起栓塞，颗粒的直径必须小于7μm(Allen等，1987；Davis和Taube，1978；Schroeder等，1978；Yokel等，1981)。解决此问题的一个方案是生产小颗粒的不溶性药物候选物，并生成微米微粒或纳米微粒悬浮液。以此途径，先前不能在水基系统中配制的药物可制成适于静脉内给药。静脉内给药的合适性包括小粒径(＜7μm)，低毒性(如来自毒性配方组分或残留溶剂)，和药物颗粒施用后的生物利用度。小颗粒水不溶性药物的制备也可适用于口服，肺，局部，眼，鼻，含服，直肠，阴道，经皮给药或其他给药途径。尺寸小的颗粒改进了药物的溶出率，从而提高了其生物利用度和潜在地改进了其毒性谱。当通过这些途径给药时，合需的是，粒径的范围在5-100μm，这取决于药物的给药途径、剂型、溶解性和生物利用度。例如，对于口服而言，理想的是，粒径小于约7μm。对于肺给药而言，粒径优选小于约10μm。专利技术概述本专利技术提供小颗粒有机化合物的水悬液的制备方法，所述有机化合物在水可混第一溶剂中的溶解性大于在含水第二溶剂中的溶解性。所述方法包括下列步骤：(i)使有机化合物溶解在水可混第一溶剂中形成溶液，(ii)混合该溶液和第二溶剂形成混合物，以及(iii)同时均化该混合物并从混合物中持续除去第一溶剂以形成平均有效粒径小于约100μm的小颗粒的水悬液。该水悬液基本没有第一溶剂。在一个实施方案中，将第一溶液与第二溶剂混合与混合物的均化同时进行，并持续除去第一溶剂。该水可混的第一溶剂可以是质子有机溶剂或非质子有机溶剂。在优选的实施方案中，所述方法进一步包括下列步骤：混合一种或多种表面改性剂至第一水可混溶剂或第二溶剂，或者第一水可混溶剂和第二溶剂两者中。所述方法还可以进一步包括通过加热灭菌或γ辐射对水悬液进行-->灭菌。在一个实施方案中，在均质机内部进行加热灭菌，其中均质机作为灭菌的加热和加压源。灭菌还可以通过在混合之前除菌过滤溶液和第二溶剂及在无菌条件下实施随后的步骤而完成。所述方法还可以进一步包括除去含水溶剂以形成小颗粒的干粉。这些方法优选用于制备水溶性差、药物活性化合物的小颗粒的水悬液，适于通过诸如肠胃外，口服，肺，鼻，含服，局部，眼，直肠，阴道，经皮等给药途径而体内传递。本专利技术的这些和其他方面及特征将参照附图和说明书讨论。附图简述图1为本专利技术一个方法的图示；图2为本专利技术另一方法的图示；图3显示均化前的无定形颗粒；图4显示通过均化退火后的颗粒；图5为均化前后以聚乙二醇-660 12-羟基硬脂酸酯微沉淀伊曲康唑的X-射线衍射图；图6显示均化前的卡巴咪嗪晶体；图7显示均化(Avestin C-50)后的卡巴咪嗪微粒；图8显示脱氢皮质醇(prednisolone)的微沉淀方法；图9为均化前脱氢皮质醇悬浮液的显微照片；图10为均化后脱氢皮质醇悬浮液的显微照片；图11比较纳米悬浮液(本专利技术)和商购脂肪乳液的大小分布；图12显示原料伊曲康唑(上图)和SMP-2-PRE(下图)的X-射线粉末衍射图。为清楚起见，原料图已向上位移；图13a示出原料伊曲康唑的DSC迹线；图13b示出SMP-2-PRE的DSC迹线；图14举例说明SMP-2-PRE的DSC迹线，示出加热至160℃时较-->不稳定的多晶形的融化，冷却时的重结晶事件，以及在重加热至180℃时随后融化更稳定的多晶形；图15举例说明SMP-2-PRE样品均化后的比较。实线＝用原料伊曲康唑加晶种的样品。虚线＝未加晶种的样品。为清楚起见，实线已位移1W/g；图16举例说明在沉淀过程中加晶种的效果。虚线＝未加晶种的样品，实线＝用原料伊曲康唑加晶种的样品。为清楚起见，未加晶种的迹线(虚线)已向上位移1.5W/g；图17举例说明加入晶种药物浓缩物随老化的效果。上部X-射线衍射图为制备自新鲜药物浓缩物的晶体，并且与稳定的多晶形一致(参见图12，上图)。下图为制备自老化(加晶种)的药物浓缩物的晶体，并且与亚稳的多晶形一致(参见图12，下图)。为清楚起见，上图已向上位移；图18示意性举例说明为生产基本无溶剂的小颗粒水悬液的组合和持续除去溶剂的过程；图19示意性举例说明使用横流过滤生产基本无溶剂的小颗粒水悬液的持续除去溶剂的过程；图20示意性举例说明为生产基本无溶剂的伊曲康唑小颗粒水悬液的持续除去溶剂的过程；图21举例说明实施例19描述的除去NMP的方法从实验室规模200mL放大到中试规模10L；和图22示意性举例说明为生产基本无溶剂的小颗粒水悬液的组合和持续的过程。专利技术详述本专利技术容许以不同形式的实施方案。本专利技术优选的实施方案的公开应理解为，这些公开内容视为本专利技术原理的例证，并非旨在将本专利技术的广泛方面限制到所述的实施方案。本专利技术提供小颗粒有机化合物的组合物和形成小颗粒有机化合物-->的方法。用于本专利技术方法的有机化合物为任何有机化合物实体，其溶解性从一个溶剂到另一溶剂降低。该有机化合物可以为药物活性化合物，选自治疗剂，诊断剂，美容品，营养补剂以及杀虫剂。治疗剂可选自各种不同的已知药物，诸如，但不限于：止痛剂，麻醉剂，兴奋剂，肾上腺素剂，肾上腺素阻断剂，抑肾上腺素剂，肾上腺类皮质激素，肾上腺模拟物(adrenomimetics)，抗胆碱能剂，抗胆碱酯酶，抗惊厥药物，烷化剂，生物碱，变构抑制剂，合成代谢类固醇，anorexiants，抗酸剂，抗腹泻剂，解毒剂，antifolics，退热剂，治疗风湿药剂，精神治疗剂，神经阻断剂，抗炎剂，antihelmintics，抗心律失常剂，抗生素，抗凝血剂，抗抑郁剂，抗糖尿病剂，抗癫痫剂，杀真菌剂，抗组胺药，抗高血压剂，抗蕈毒碱剂，杀分支杆菌剂，抗疟药，防腐剂，抗肿瘤剂，杀原生动物剂，免疫抑制剂，免疫刺激剂，抗甲状腺剂，抗病毒剂，抗焦虑药镇静剂，收敛剂，β-肾上腺受体阻断剂，造影本文档来自技高网...

【技术保护点】
小颗粒有机化合物的制备方法，所述有机化合物在水可混第一溶剂中的溶解度大于含水第二溶剂，所述方法包括下列步骤：（ｉ）溶解有机化合物于水可混第一溶剂中形成溶液；（ｉｉ）混合该溶液与第二溶剂以形成混合物；以及（ｉｉｉ）同时均化该混合物并从混合物中持续去除第一溶剂以形成小颗粒平均有效粒径小于约１００μｍ的水悬液，其中水悬液基本无第一溶剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-10-29 10/696,3841.小颗粒有机化合物的制备方法，所述有机化合物在水可混第一溶剂中的溶解度大于含水第二溶剂，所述方法包括下列步骤：(i)溶解有机化合物于水可混第一溶剂中形成溶液；(ii)混合该溶液与第二溶剂以形成混合物；以及(iii)同时均化该混合物并从混合物中持续去除第一溶剂以形成小颗粒平均有效粒径小于约100μm的水悬液，其中水悬液基本无第一溶剂。2.权利要求1的方法，其中水可混第一溶剂为质子有机溶剂。3.权利要求2的方法，其中质子有机溶剂选自醇，胺，肟，异羟肟酸，羧酸，磺酸，膦酸，磷酸，酰胺和脲。4.权利要求1的方法，其中水可混第一溶剂为非质子有机溶剂。5.权利要求4的方法，其中非质子有机溶剂为偶极非质子溶剂。6.权利要求5的方法，其中偶极非质子溶剂选自：完全取代的酰胺，完全取代的脲，醚，环醚，腈，酮，砜，亚砜，完全取代的磷酸酯，膦酸酯，磷酰胺，以及硝基化合物。7.权利要求1的方法，其中水可混第一溶剂选自：N-甲基-2-吡咯啉酮(N-甲基-2-吡咯烷铜)，2-吡咯啉酮(2-吡咯烷酮)，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)，二甲亚砜，二甲基乙酰胺，乙酸，乳酸，甲醇，乙醇，异丙醇，3-戊醇，n-丙醇，苄基醇，甘油，丁二醇，乙二醇，丙二醇，单-和二乙酰化的单甘油酯，甘油基辛酸酯，二甲基异山梨酯，丙酮，二甲基砜，二甲基甲酰胺，1，4-二烷，四亚甲基砜(sulfolane)，乙腈，硝基甲烷，四甲基脲，六甲基磷酰胺(HMPA)，四氢呋喃(THF)，-->二烷，二乙基醚，叔丁基甲基醚(TBME)，芳族烃，烯烃，烷烃，卤化的芳族化合物，卤化烯烃，卤化烷烃，二甲苯，甲苯，苯，取代苯，乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯，氯苯，溴苯，氯甲苯，三氯乙烷，二氯甲烷，二氯乙烯(EDC)，己烷，新戊烷，庚烷，异辛烷，环己烷，聚乙二醇(PEG)，PEG-4，PEG-8，PEG-9，PEG-12，PEG-14，PEG-16，PEG-120，PEG-75，PEG-150，聚乙二醇酯，PEG-4二月桂酸酯，PEG-20二月桂酸酯，PEG-6异硬脂酸酯，PEG-8棕榈酰硬脂酸酯，PEG-150棕榈酰硬脂酸酯，聚乙二醇山梨聚糖，PEG-20山梨聚糖异硬脂酸酯，聚乙二醇单烷基醚，PEG-3二甲基醚，PEG-4二甲基醚，聚丙二醇(PPG)，聚丙烯藻酸酯，PPG-10丁二醇，PPG-10甲基葡萄糖醚，PPG-20甲基葡萄糖醚，PPG-15硬脂酰醚，丙二醇二辛酸酯/二葵酸酯，丙二醇月桂酸酯，以及糖糠醛(四氢糠基醇聚乙二醇醚)。8.权利要求1的方法，其中水可混第一溶剂为N-甲基-2-吡咯啉酮。9.权利要求1的方法，其中水可混第一溶剂为乳酸。10.权利要求1的方法，其进一步包括将一种或多种表面改性剂混合至水可混第一溶剂，或第二溶剂，或水可混第一溶剂和第二溶剂两者中，所述表面改性剂选自阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，非离子表面活性剂，和表面活性生物改性剂。11.权利要求1的方法，其中通过过滤除去第一溶剂。12.权利要求11的方法，其中过滤是横流超滤。13.权利要求12的方法，其中超滤包括浓缩混合物形成浓缩物并将浓缩物透滤以除去第一溶剂。-->14.权利要求11的方法，其中聚合物膜滤器用于超滤。15....

【专利技术属性】
技术研发人员：马赫什绍巴伊，马克多蒂，叶菲姆格尔曼，蒙特威斯勒，
申请(专利权)人：巴克斯特国际公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]