用于形成药物和聚合物的固体无定形分散体的喷雾干燥方法技术

喷雾干燥方法用于形成包含药物和聚合物的固体无定形分散体的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于形成药物和聚合物的固体无定形分散体的喷雾干燥方法
本专利技术涉及用于形成包含低溶解度药物和聚合物的固体无定形分散体的药物组合物的喷雾干燥方法。
技术介绍
有时需要形成药物和聚合物的固体无定形分散体。形成固体无定形分散体的一个原因是水溶性不好的药物的水溶解药物浓度可通过形成药物和聚合物的无定形分散体得以改进。例如，Curatolo等人的EP0 901 786 A2公开了形成难溶性药物和聚合物羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯的药物喷雾干燥的分散体。药物和聚合物的这种固体无定形分散体与晶体形式的药物相比提供溶解药物在水溶液中的更高浓度。当药物均匀分散于整个聚合物中时，这种固体无定形分散体趋于最佳发挥。尽管喷雾干燥法是公知的，但是喷雾干燥固体无定形分散体提供很多独特挑战，喷雾干燥涉及将药物和聚合物溶于溶剂中形成喷雾溶液，将该喷雾溶液雾化由此形成液滴，然后从液滴中迅速蒸发溶剂型成小颗粒形式的固体无定形分散体。该固体无定形分散体颗粒优选为无定形药物在聚合物中的均匀固体分散体。通常要求药物在固体无定形分散体中的量大于药物在聚合物中的溶解度(在不存在溶剂下)，同时仍然使药物均匀分散于聚合物中而不分成药物富集区域。这种均匀固体无定形分散体被描述为″热力学不稳定的″。为通过喷雾干燥形成这种分散体，必须将溶剂从喷雾液滴中迅速蒸发，由此获得均匀的固体无定形分散体。然而，溶剂的快速蒸发导致要么非常小、要么具有极低密度(高比容)或者该两者兼备的颗粒。这种颗粒性能可能导致难以操作材料并形成含固体无-->定形分散体颗粒的剂型。相反，趋于促进较大的致密颗粒的干燥条件可导致其它问题。首先，从喷雾溶液液滴中慢速蒸发溶剂可能导致使药物从聚合物在液滴蒸发期间分离，导致非均匀相分离分散体。换言之，固体分散体包含富药物相和富聚合物相，其次，有利于形成很大的致密颗粒的干燥条件会导致在固体无定形分散体中的高残余溶剂量。这种方式由于至少两个原因是不合适的。首先，在固体无定形分散体颗粒中的高残留溶剂水平可导致其中药物相与聚合物分离的非均匀分散体。其次，随着残余溶剂量增加，通过喷雾干燥的产品收率因液滴的不完全干燥而降低，这样导致潮湿的液滴与干燥器的各个部分粘附。与干燥器表面粘附的聚合物和药物不仅降低收率，而且会自表面挣脱并以很大的不均匀颗粒或大块形式存在于产品中。若该材料较长时间暴露于高温下，这种材料与多数喷雾干燥材料相比通常杂质量较高。此外，出于市场目的生产大量的固体无定形分散体颗粒要求必须使用大体积溶剂。用于喷雾干燥大量喷雾溶液的方法必须能够平衡快速蒸发溶剂型成均匀固体无定形分散体的需要与形成具有所需残余溶剂量和操作性能的颗粒的需要。最后，经常需要使用干燥气体如惰性的并减少着火或者爆炸可能性的氮气。需要尽量减少使用这些气体(考虑到成本)并且尽量减少在使用后的气体中作为蒸汽释放的溶剂量。因此，需要一种制备包含低溶解度药物和聚合物的固体无定形分散体的药物组合物的方法，该方法能够提供均匀、致密并具有低残余溶剂含量的喷雾干燥固体无定形分散体。
技术实现思路
一方面，提供一种形成包含含药物和聚合物的固体无定形分散体的药物组合物的方法，包括如下步骤。提供一具有与干燥室连接的雾化器的干燥装置，该干燥室具有入口和出口。通过将低溶解度药物和-->聚合物溶于溶剂中形成喷雾溶液。(该低溶解度药物在下面定义的含水溶液中具有低溶解度)。将喷雾溶液经雾化器喷入室中形成体积平均(体均)大小低于500μm的液滴。将干燥气体经入口以一定流速并在温度TIN下流经入口，这样液滴在低于约20秒下固化。喷雾溶液的加料速度为至少10kg/hr，控制喷雾溶液的加料速度和干燥气体的TIN，以使出口处的干燥气体具有低于溶剂沸点的温度TOUT。本专利技术人已发现，尽管喷雾干燥分散体的性能可根据喷雾干燥条件大大变化，但是在出口处排放的干燥气体的温度或者TOUT，看起来对于生产均匀、具有低残余溶剂和致密的固体无定形分散体是重要的。因此，当将该喷雾干燥法放大至较大的喷雾溶液体积和较大的干燥气体体积时，应控制各流速以保持TOUT低于溶剂的沸点。本专利技术人已发现，为形成基本上均匀、致密并具有低残余溶剂量的无定形分散体，需要在相当冷和干燥的条件下喷雾干燥该喷雾溶液。因此，本专利技术与使用热干燥条件快速蒸发溶剂的常规喷雾干燥法相反。通常，为由喷雾干燥装置最大化地生产产品，将喷雾溶液以干燥装置容积的限度加入该装置中。由于干燥气体的流速受干燥装置限制，因此将干燥气体加热至非常热的温度以提供蒸发溶剂的足够能量。正如下面详细讨论的，本专利技术人已发现，常规热喷雾干燥条件无益于生产均匀、致密并具有低残余溶剂的固体无定形分散体。相反，应当控制干燥气体入口温度和喷雾溶液加料速率，以保持干燥室中相当冷的条件，该条件通过出口处的干燥气体的温度TOUT确定。此外，选择干燥条件，即具有对干燥室中的溶剂足够过量的干燥气体，这样尽管入口处干燥气体温度TIN低，溶剂也迅速蒸发。该方法的一个优点是，与使用常规制造方法相比得到具有较高药物与聚合物比例的均匀固体无定形分散体。另一方面，提供一种形成包含有含药物和聚合物的固体无定形分散体的药物组合物的方法，包括如下步骤。提供一具有与干燥室连接的雾化器的干燥装置，该干燥室具有入口和出口。通过将低溶解度药物和聚合物溶于溶剂中形成喷雾溶液。将喷雾溶液经雾化器喷入室中-->形成体均大小低于500μm的液滴。将干燥气体经入口以一定流速和温度TIN下流经入口，这样液滴在低于约20秒下固化。进入入口的干燥气体进一步包括蒸汽形式的溶剂。在此方面的优选实施方案中，自出口离开干燥室的干燥气体经溶剂收集系统再循环入入口中，并且该溶剂收集系统在干燥气体进入入口前仅自干燥气体除去部分溶剂。另一方面，TOUT低于溶剂沸点5至25℃，更优选低于溶剂沸点10至20℃。另一方面，TOUT在固体无定形分散体离开干燥室时的残余溶剂量下低于固体无定形分散体玻璃转化温度。另一方面，干燥室中溶剂的露点基本上低于TOUT，并可低于TOUT至少10℃、至少20℃或甚至至少30℃。另一方面，该喷雾溶液通过将低溶解度药物、聚合物和溶剂在分离的混合设备如粉末分散器中形成。另一方面，雾化器为压力喷嘴。在另一实施方案中，将压力喷嘴定义为与喷嘴出口相邻的内圆锥表面，由此减少干燥材料在喷嘴上的堵塞。另一方面，喷雾溶液具有高加料速率。该加料速率可为至少50kg/hr、至少100kg/hr，或甚至至少200kg/hr。在一个实施方案中，喷雾溶液的加料速率为至少400至600kg/hr。本专利技术的以上和其它目的、特点和优点将基于下面的描述更容易理解。图1喷雾干燥系统的示意图。图2为混合系统的示意图。图3为示例性喷雾干燥条件组的等温线图。图4为压力喷嘴的装配示意图。图5为图4的喷嘴体的横截面图。图6为气体分散器的示意图。图7为示例性干燥室的横截面示意图。-->专利技术的具体描述本专利技术涉及用于形成含低溶解度药物和聚合物的均匀固体无定形分散体的药物组合物的喷雾干燥法，特别涉及喷雾干燥大体积喷雾溶液形成大量固体无定形分散体的方法。在本专利技术方法中，均匀固体无定形分散体通过如下方法形成：首先将低溶解度药物和聚合物溶于溶剂中形成喷雾溶液，然后快速蒸发溶剂型成固体无定形分散体。药物在通过本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种形成包含含药物和聚合物的固体无定形分散体的药物组合物的方法，包括如下步骤：　　　　（ａ）提供一具有与干燥室连接的雾化器的干燥装置，所述干燥室具有入口和出口；　　　　（ｂ）通过将所述低溶解度药物和所述聚合物溶于溶剂中形成喷雾溶液，其中所述聚合物选自乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素和乙酸苯三甲酸纤维素；　　　　（ｃ）将所述喷雾溶液经所述雾化器喷入所述室中形成体积平均大小低于５００μｍ的液滴；　　　　（ｄ）使干燥气体以一定流速并在温度Ｔ↓［ＩＮ］下流经所述入口，这样所述液滴在小于约２０秒下固化，由此形成所述低溶解度药物在所述聚合物中的所述固体无定形分散体；　　　　（ｅ）其中所述低溶解度药物在所述聚合物中的所述固体无定形分散体能够使所述低溶解度药物在水性使用环境中与仅由所述低溶解度药物组成的对照组合物相比浓度增强或更快速溶解；　　　　其中所述喷雾溶液的加料速率为至少１０ｋｇ／ｈｒ，控制所述喷雾溶液的所述加料速率和所述干燥气体的所述Ｔ↓［ＩＮ］，以使在所述出口处的所述干燥气体具有温度Ｔ↓［ＯＵＴ］，所述Ｔ↓［ＯＵＴ］低于所述溶剂的所述沸点。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-8-4 60/492,407;US 2004-5-7 60/568,9891.一种形成包含含药物和聚合物的固体无定形分散体的药物组合物的方法，包括如下步骤：(a)提供一具有与干燥室连接的雾化器的干燥装置，所述干燥室具有入口和出口；(b)通过将所述低溶解度药物和所述聚合物溶于溶剂中形成喷雾溶液，其中所述聚合物选自乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素和乙酸苯三甲酸纤维素；(c)将所述喷雾溶液经所述雾化器喷入所述室中形成体积平均大小低于500μm的液滴；(d)使干燥气体以一定流速并在温度TIN下流经所述入口，这样所述液滴在小于约20秒下固化，由此形成所述低溶解度药物在所述聚合物中的所述固体无定形分散体；(e)其中所述低溶解度药物在所述聚合物中的所述固体无定形分散体能够使所述低溶解度药物在水性使用环境中与仅由所述低溶解度药物组成的对照组合物相比浓度增强或更快速溶解；其中所述喷雾溶液的加料速率为至少10kg/hr，控制所述喷雾溶液的所述加料速率和所述干燥气体的所述TIN，以使在所述出口处的所述干燥气体具有温度TOUT，所述TOUT低于所述溶剂的所述沸点。2.一种形成包含含药物和聚合物的固体无定形分散体的药物组合物的方法，包括如下步骤：(a)提供一具有与干燥室连接的雾化器的干燥装置，所述干燥室具有入口和出口；(b)通过将所述低溶解度药物和所述聚合物溶于溶剂中形成喷雾溶液，其中所述低溶解度药物选自CETP抑制剂和抗病毒药；(c)将所述喷雾溶液经所述雾化器喷入所述室中形成体积平均大小低于500μm的液滴；-->(d)使干燥气体以一定流速并在温度TIN下流经所述入口，这样所述液滴在小于约20秒下固化，由此形成所述低溶解度药物在所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：RA拜尔林克，DE多布利，DT弗里森，CM塞莱特尔，RJ雷，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]