不愉快味道改善了的包覆制剂的制造方法技术

本发明专利技术可以如下制造不愉快味道得到改善的包覆制剂：对含有药物化合物和蜡状物质的素片剂施行加热处理，在该蜡状物质表面润湿的温度下，加入粉末状蜡状物质，在该素片剂表面施行热熔融包衣。进一步使用溶解或分散了甜味剂和粘合剂的粘合液，用湿式法造粒得到甜味细颗粒，将其与该包覆制剂混合，可以进一步改善服用性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】不愉快味道改善了的包覆制剂的制造方法
本专利技术涉及包覆制剂的制造方法，特别是涉及含有具有不愉快味道的药物化合物的包覆制剂的制造方法。
技术介绍
药品伴有苦味等不愉快味道的场合，患者以口服制剂(特别是散剂或颗粒剂)服用特别困难。因此，为了掩盖服用时在口中的不愉快味道，一般施行包覆等加工。在表面形成白糖等的膜来掩盖苦味的膜包衣法是公知的，但该糖衣工序非常烦杂。另外，在这些场合，通常是在将药物成型为颗粒、片剂等之后再包覆，粒径越小，越易于粉末化，防止不愉快味道的渗出也困难。虽然还有添加矫味剂的方法(参见专利文献1)，但因药物种类的不同，效果也不充分。一般作为最常使用的包覆制剂的制造方法，包括在粒状物质的表面包覆蜡状物质或者水不溶性高分子等在口中不溶解的包衣剂的方法(参见专利文献2或3)。以往，特别在使用水不溶性高分子作为包衣剂的场合(参见专利文献3)，一直在使用将包衣剂溶解在有机溶剂中，施行喷雾包衣的方法等。然而，使用有机溶剂存在对操作者在卫生上有不良影响、造成环境污染和残留在制剂中等许多问题。包衣前进行造粒时，作为粘合剂，使用甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲基铵等水不溶性高分子物质的场合(参见专利文献4)，在造粒时，也必须使用大量的有机溶剂。因此，和喷雾包衣一样，存在造粒操作时和干燥时的爆炸或者服用时残留有机溶剂等与安全性有关的问题。作为不使用有机溶剂制造包覆制剂的方法，公开了一种包覆药剂的制造方法，其特征在于，在蜡类熔点以上的温度下热处理蜡类成为固形药剂(参见专利文献2)。另外，还公开了使用水，用湿式法对含有蜡状物质的混合物进行造粒，在蜡状物质熔点以上的温度下加热处理的方法(参见专利文献5)。用这些方法，掩盖效果提高，通过使蜡状物质完全熔融，颗粒易于完全被包覆。特别是溶解性低的脂溶性药物，溶出性降低，药物在体内吸收时成为障碍。另外，还有以下方法：-->在蜡状物质的熔点以上的温度下加热处理含有蜡状物质的混合物，进行造粒，把水不溶性高分子化合物的粉末作为包衣剂，在蜡状物质熔点以上的温度下进行熔融包衣的方法(参见专利文献6)。但是，把粉末状水不溶性高分子化合物作为包衣剂的场合，难于均匀地附着到粒状物上。还公开了一种包覆制剂，其通过将蜡状物质与原药等一起混合，用干式法造粒后，进行加热处理，使蜡状物质至少覆盖表面而得到(参见专利文献7)。但是，被指出该包覆制剂的掩盖不完全，因此原药显露在颗粒表面，能感到苦味。专利文献1：特开平2-56416号公报专利文献2：特开平1-287021号公报专利文献3：特开平3-83922号公报专利文献4：特开平2-96516号公报专利文献5：特开平7-188058号公报专利文献6：特再平9-506543号公报专利文献7：特开平4-300821号公报
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供不愉快味道改善了而有效成分的药效显现和治疗效果没有减弱的包覆制剂的制造方法。为了满足上述制剂方面的要求，进行了悉心研究。结果发现对含有药物化合物和蜡状物质的素片剂施行加热处理，在该蜡状物质表面润湿的温度下，加入粉末状蜡状物质，在该素片剂表面施行热熔融包衣，由此可以得到溶出性得到保证、不愉快味道受到抑制的包覆制剂。即，用本专利技术制造方法得到的包覆制剂通过用蜡状物质从外部适当进行包覆，从而不愉快味道受到抑制，且溶出性得到保证。另外，还发现在制造与该包覆制剂一起服用的甜味细颗粒时，使用将甜味剂和粘合剂溶解或分散在水溶液中得到的粘合液进行造粒，所得甜味细颗粒的甜味得到增强。用该方法制造甜味细颗粒时，甜味剂在口腔内的溶出变得容易，因此甜味得以增强。将该甜味细颗粒与上述包覆制剂混合服用，可以进一步改善不愉快味道。即，本专利技术涉及：-->(1)包覆制剂的制造方法，其特征在于，对含有药物化合物和蜡状物质的素片剂施行加热处理，在该蜡状物质表面润湿的温度下，加入粉末状蜡状物质，在该素片剂表面施行热熔融包衣，(2)(1)所述的包覆制剂的制造方法，其特征在于，该粉末状蜡状物质的平均粒径比该素片剂的平均粒径小，(3)(2)所述的包覆制剂的制造方法，其特征在于，该粉末状蜡状物质是选自硬化油、硬脂醇、硬脂酸和聚乙二醇中的至少1种粉末状蜡状物质，(4)(3)所述的包覆制剂的制造方法，相对于包覆制剂的重量，药物化合物为约40重量％以下，蜡状物质为约5～25重量％，水膨润性物质为约5～约35重量％，粉末状蜡状物质为约5～25重量％，(5)(1)～(4)任一项所述的包覆制剂的制造方法，药物化合物具有不愉快味道，(6)(1)～(4)任一项所述的包覆制剂的制造方法，药物化合物是(+)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-戊烯酰氨基]-3-氨基甲酰氧基甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸特戊酰氧基甲酯盐酸盐·1水合物，(7)(6)所述的包覆制剂的制造方法，60秒后的药物化合物的渗出浓度为70μg/mL以下，30分钟后的药物化合物的溶出率为75％以上，(8)由(1)～(7)任一项所述的制造方法制造的包覆制剂，(9)(8)所述的包覆制剂，进一步混合通过使用溶解或分散了甜味剂和粘合剂的粘合液，用湿式法造粒得到的甜味细颗粒。本专利技术的包覆制剂可以使作为主药的药物化合物的溶出暂时延迟，可以抑制在口腔中的不愉快味道。几乎没有发现该包覆制剂溶出速度延迟。另外，通过将促进溶出速度的甜味细颗粒与该包覆制剂混合服用，可以进一步改善不愉快味道。附图说明[图1]实施例和参考例的药物化合物的渗出浓度[图2]实施例和参考例的药物化合物的溶出率-->具体实施方式在本说明书中，“不愉快味道”是指服用者在口中含服时在味觉·嗅觉方面感到不愉快，包括例如苦味、辣味、涩味，进一步包括不愉快的臭味。“药物化合物”是指制药上允许的化合物、其盐或者它们的水合物。能够适用于本专利技术的包覆制剂的药物化合物，特别是具有不愉快味道的药物化合物，可以举出例如青霉素类的氟氯青霉素钠、氨苄青霉素酞酯(タランピシリン)盐酸盐、甲苯磺酸舒米西林(スルタミシリン)和盐酸卡巴西林(バカンピシリン)、头孢类的头孢克洛、头孢泊肟、头孢替安酯(セフチアムヘキセチル)、头孢呋辛乙酰氧乙酯、盐酸头孢卡品和头孢特仑匹伏酯或者大环内酯类红霉素等抗生素；洛美沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、依诺沙星、吡哌酸等喹诺酮类抗菌剂；右美沙芬氢溴酸盐、枸橼酸异米尼儿和磷酸二甲啡烷等镇咳去痰药；扑热息痛、酮洛芬和托芬那酸等解热镇痛消炎药；盐酸苯海拉明和盐酸异丙嗪等抗组胺剂；其它还有盐酸ジセチアミン。特别是在使用溶解性低的药物化合物的场合，可以得到在保证溶出性的同时，抑制不愉快味道的优异效果。因此，优选溶解性低的药物化合物，例如(+)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-戊烯酰氨基]-3-氨基甲酰氧基甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸特戊酰氧基甲酯盐酸盐·1水合物。蜡状物质只要是在室温左右是固体状，加热容易软化和溶解的物质即可，可以广泛使用制药上允许的蜡状物质。可以举出例如硬化油(硬化蓖麻油、硬化大豆油、硬化菜籽油等)、高级醇(硬脂醇、鲸蜡醇等)、高级脂肪酸(硬脂酸、棕榈酸等)、植物性或动物性脂肪(牛脂、巴西棕榈蜡)、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包覆制剂的制造方法，其特征在于，对含有药物化合物和蜡状物质的素片剂施行加热处理，在该蜡状物质表面润湿的温度下，加入粉末状蜡状物质，在该素片剂表面施行热熔融包衣。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2003-10-29 368891/20031.一种包覆制剂的制造方法，其特征在于，对含有药物化合物和蜡状物质的素片剂施行加热处理，在该蜡状物质表面润湿的温度下，加入粉末状蜡状物质，在该素片剂表面施行热熔融包衣。2.权利要求1所述的包覆制剂的制造方法，其特征在于，该粉末状蜡状物质的平均粒径比该素片剂的平均粒径小。3.权利要求2所述的包覆制剂的制造方法，其特征在于，该粉末状蜡状物质是选自硬化油、硬脂醇、硬脂酸和聚乙二醇中的至少1种粉末状蜡状物质。4.权利要求3所述的包覆制剂的制造方法，相对于包覆制剂的重量，药物化合物约40重量％以下，蜡状物质约5～25重量％，水膨润性物质约5～约35重量％，粉末状蜡状物质约...

【专利技术属性】
技术研发人员：田中宏，本多刚，北岛秀明，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]