含有超顺磁晶体的涂覆聚合物颗粒的制备方法技术

含有超顺磁晶体的涂覆聚合物颗粒的制备方法，所述方法包括使直径在０．５μｍ以下、表面官能化的、含超顺磁晶体的聚合物颗粒与至少一种聚异氰酸酯和至少一种二醇反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及涂覆磁性聚合物颗粒的制备方法。
技术介绍
磁性聚合物颗粒在多个医疗和生物化学领域中具有通常的用途，例如，作为递送药 物产品、用于诊断目的、用于分离和合成目的的运输载体。为了执行这些功能，此类颗 粒依靠它们的磁性。例如，在诊断测定应用中，将磁场施用于含有与磁性聚合物颗粒结 合的分析物的样品，使得无需使用离心或过滤即可分离所述分析物，以及例如，在治疗 应用中，对患者施用磁场可以用来将携带药物的磁性聚合物颗粒靶向期望的身体部位。磁性在本文中是指聚合物颗粒含有超顺磁晶体。因此，所述磁性聚合物颗粒是磁性 可置换的，但并非可永久磁化的。许多制备磁性聚合物颗粒的方法是已知的，大量这些 方法包括从预先形成的磁性氧化铁例如磁铁矿制备含磁赤铁矿或磁铁矿的聚合物颗粒。 一些所涉及的方法被描述于US-A-4，654,267 (Ugelstad)，其内容被并入本文作为参考。随着能够测量非常小的磁性变化的装置的开发以及纳米技术的成长，可以预见，在 将来，磁性颗粒使用者将需要更小的颗粒，用其来进行它们的测定等等。而且，所述磁 性颗粒将需要被操纵，以携带能够容易与标记偶联的活性基团，以提供生化方法的理想 固相。
技术实现思路
我们已经惊奇地发现，通过使表面官能化的、磁性聚合物颗粒与聚异氰酸酯/二醇单 体的组合反应，以产生涂覆磁性聚合物颗粒，可以产生具有特别有用的表面特性的 磁性颗粒。这些颗粒容易与标记进一步偶联，以提供用于各种领域的固相载体。因此，从第一方面看，本专利技术提供， 所述方法包括使表面官能化的、含有超顺磁晶体的、直径在0.5pm以下的聚合物颗粒与 至少一种聚异氰酸酯如二异氰酸酯和至少一种、优选两种二醇反应。优选的二醇是聚乙二醇或是分子式为HO((CH2)mO)nH的二醇(其中n是1到15的 整数，例如2到10,优选2到4，并且m是2到6的整数，优选2到3，最优选2)。 在仅使用一种二醇的情况下，优选聚乙二醇，例如聚乙二醇300、 400、 500或600。用在本专利技术的方法中的聚合物颗粒可以是任何适宜大小的、任选多孔的聚合物颗粒， 其具有官能化表面，例如在US-A-4,654，267中一般性描述的Ugelstad颗粒。合适的颗粒还可以从Admtech获得，例如Carboxyl-Admtech 0212颗粒，其含有羧酸表面涂层。在聚合物颗粒上的表面官能度优选是能够一一任选伴随着活化一一与聚异氰酸酯反 应的基团，以将所述异氰酸酯共价结合到所述表面。最优选地，所述表面是胺或羧基官 能化的。所述聚合物颗粒优选由乙烯的聚合物例如苯乙烯、丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯的组 合制备。该高分子材料可以任选地交联，例如通过引入交联剂，例如诸如共聚单体如二 乙烯基苯(DVB)或乙二醇二甲基丙烯酸酯。包含DVB的颗粒被优选。所需的交联剂(例如共聚单体)的适当量对于普通技术人员将是熟知的。优选地， 所述聚合物是交联的苯乙烯聚合物(例如苯乙烯-二乙烯基苯聚合物，其通过使用含硝基 共聚单体例如硝基苯乙烯和随后的还原被表面官能化)或通过使用含环氧基的共聚单体(例如甲基丙烯酸缩水甘油酯)和随后的胺化(例如，通过与乙二胺反应)而官能化的 交联的(甲基)丙烯酸酯聚合物。在本专利技术的方法中使用的聚合物颗粒中的超顺磁晶体可以具有能够以超顺磁晶体形 式沉积在聚合物颗粒上或者如果所述颗粒是多孔的沉积在其孔内的任何材料。磁性氧化 铁例如磁铁矿或磁赤铁矿是优选的；然而，如果需要，所述晶体可以具有混合的金属氧 化物或者其它磁性材料。结晶磁性材料存在的总量一般在20%以上，优选在25%以上， 期望大于或等于30% (按重量计，例如高达85 wt呢或至少50 wt%，例如30 wt免到80 wt%)。在涂覆颗粒的总干重的基础上，基于Fe (或者在非氧化铁磁性材料的情况下的 等价金属)重量，计算百分比。在所述聚合物颗粒中磁性晶体的较高浓度对于本文中所要求保护的小颗粒是必需 的，以便它们在分离步骤期间可以被磁体成功地吸引。使珠粒容易移向磁体的另一种方 法是使它们的一部分剩磁。通过运行磁滞曲线，由振动样品磁强计，可以测量剩磁的程度。通过测量在从例如 -1.5特斯拉达到+ 1.5特斯拉并返回的不同场强下所述颗粒的磁化强度，可以得到该曲线。 如果最大磁化强度被称为Ms并且横截Y轴的绝对值(零场强)被称为Mr，则比率Mr/Ms 将表明所述颗粒的剩磁程度。Mr/Ms比率低于0.15的颗粒对于大多数应用可以被认为是超顺磁的。对于从-1.5到 + 1.5特斯拉，时间间隔应该是IO分钟。具有低剩磁值的颗粒通常具有增加的向磁体的曳 力，原因在于聚集，但它们之间的力很小，以至于这并不影响样品洗涤。多孔聚合物颗粒可以通过标准技术在它们的孔中沉积磁性颗粒。作为进一步的可能 性，多孔聚合物颗粒可以从硝基苯乙烯和DVB制备，并且磁性材料被引入。氨基苯乙烯， 尤其是4-氨基苯乙烯用作携带氨基的高分子材料的制备中的单体或共聚单体是优选的。 该单体或共聚单体的使用消除了聚合后硝化和还原反应的必要。而且，通过该方法提供 的涂层的可预测性质(均一性)越多，将被应用的可靠涂层越多。聚合物颗粒可以被形成，其携带表面官能化，或者可选地，聚合物材料的官能化可 以在聚合之后发生，例如通过所形成的硝基基团的硝化和随后还原成侧链胺基；或者直接胺化，例如通过用氨基乙醇处理。根据本专利技术的聚合物颗粒将具有500nm以下的尺寸(即直径)，例如通常在100 nm 到400 nm之间，例如150 nm至U 250 nm。通常，当被修正到2.7pm的平均颗粒直径时(即，表面积乘以2.7/MD，其中MD 是按微米计的平均直径)，所使用的颗粒将具有至少15m々g的表面积(通过BET氮吸 附法测量)，并且更优选至少30m2/g，例如高达700mVg。以类似比例衡量，颗粒孔体 积优选为至少0.1 mL/g。典型地，所述聚合物颗粒在它们被涂覆之前是球形的并且基本上是单分散性的，并 且特别优选地，在它们被涂覆后保持球形和基本上单分散性。基本上单分散性是指，对于众多颗粒(例如至少100，更优选至少1000，例如全部)， 所述颗粒具有20%以下的变异系数(CV)，例如15%以下，优选12%以下，更优选11% 以下，还更优选10%以下，以及最优选不大于约8%，例如2到5%。 CV按百分比确定 如下100x标准偏差 LV - 平灼值其中平均值是平均颗粒直径，而标准偏差ii藉直径的标准偏差。CV优选在主要众数上计算，即通过将单峰分布曲线拟合到检测的粒度分布而计算。因此，在计算时，在 众数大小之下或之上的一些颗粒可以被打折扣，所述计算可以例如基于总颗粒数(可检 测颗粒数)的约90%。这样的CV确定在Coulter LS 130粒度分析器上可进行。磁性聚合物颗粒与聚异氰酸酯的反应产生聚合物涂层。当颗粒是多孔时，则所得到 的涂覆颗粒具有相对于多孔原材料而言降低的孔隙率。令人惊奇地，我们发现，超 顺磁晶体似乎催化聚合反应，使得涂层优先在它们的附近形成。在另一种优选的实施方式中，通过一种或多种(例如l、 2或3种)聚异氰酸酯和一 种或多种(例如2、 3或4种)二醇形成涂覆聚合物。优选地， 一种聚异氰酸酯应当被使 用，例如一种二异氰酸酯。可选地，紧密相关的聚异氰酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有超顺磁晶体的涂覆聚合物颗粒的制备方法，所述方法包括使直径在０．５μｍ以下、表面官能化的、含超顺磁晶体的聚合物颗粒与至少一种聚异氰酸酯和至少一种二醇反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2005-1-17 0500888.31.含有超顺磁晶体的涂覆聚合物颗粒的制备方法，所述方法包括使直径在0.5μm以下、表面官能化的、含超顺磁晶体的聚合物颗粒与至少一种聚异氰酸酯和至少一种二醇反应。2. 如权利要求l所述的方法，其中至少两种二醇被使用。3. 如权利要求l所述的方法，其中所述二醇选自聚乙二醇或是分子式为 HO((CH上O)nH的二醇(其中n是1到15的整数，以及ra是2到6的整数)。4. 如权利要求2所述的方法，其中所述二醇是二甘醇和四甘醇。5. 如权利要求2所述的方法，其中所述二醇之一是聚乙二醇。6. 如权利要求l所述的方法，其中所述聚异氰酸酯是4,4-亚甲基双(异氰酸苯酯) 或含有具有CH2-异氰酸苯酯残基的4， 4-亚甲基双(异氰酸苯酯)的聚异氰酸酯。7. 如权利要求l所述的方法，其中所述聚异氰酸酯是二异氰酸酯。8. 如权利要求l所述的方法，其中所述颗粒在第一阶段与聚异氰酸酯的混合物和至 少一种二醇反应，其中所述聚异氰酸酯的摩尔浓度相对于所述二醇(一种或多种)过量， 并且在第二阶段中，随后与至少一种二醇反应。9. 如权利要求8所述的方法，其中两种二醇在所述反应的所述第一阶段中被使用， 并且在所述第二阶段中一种或两种二醇被使用。10. 如权利要求9所...

【专利技术属性】
技术研发人员：盖尔弗纳姆，拉尔斯基拉斯，阿尔维德特吕格弗贝格，汤姆尼尔斯尼尔森，露特施密德，莫达尔格雷特，
申请(专利权)人：因维特罗根戴诺公司，
类型：发明
国别省市：NO[挪威]