泮托拉唑多颗粒制剂制造技术

本文描述了泮托拉唑钠多颗粒，它避免粘着在鼻饲管和胃管上。泮托拉唑多颗粒具有泮托拉唑或其对映体或其盐、表面活性剂和崩解剂的球形核；由羟丙基甲基纤维素（羟丙甲纤维素）和水组成的底衣，底衣上的肠溶衣，和肠溶衣上的最后隔离层，其由羟丙基甲基纤维素（羟丙甲纤维素）和水组成。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】泮托拉唑多颗粒制剂专利技术背景泮托拉唑，5-(二氟甲氧基)-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，为H+/K+-三磷酸腺苷(ATP)抑制剂(也称为酸泵或质子泵抑制剂(PPI)，酸泵或质子泵是一种存在于胃壁细胞中的酶。可认为这些药物在壁细胞中代谢后变成活性亚磺酰胺代谢产物，该代谢产物使质子泵的巯基失去活性，从而减少氢离子分泌。PPI通常为亲脂性的弱碱，在低pH时水溶性差。多数PPI在低pH溶液中不稳定并进行快速的酸催化分解，而在中性pH或高pH时它们相对稳定。目前可买到的泮托拉唑钠口服制剂为单一单位包衣片剂。见例如美国专利5997903，该专利描述由核、中间层和外层组成的口服形式泮托拉唑。目前的包衣有引起片剂不需要的粘在胃肠道的倾向。与单一单位片剂相比，多颗粒制剂由于其分散于胃肠道中的性质，显示食物影响减少和胃排空时间变化减小，从而提供减少的个体间和个体内差异(Intl.Journal of Pharmaceutics 140[1996]229-235)。在过去已进行一些开发泮托拉唑多颗粒制剂的不成功的尝试。然而，发现这些尝试所制备的多颗粒与片剂不是生物等效的，相对生物利用度仅为70％。另一尝试使用不同的non-pareil种包衣技术和挤出/滚圆法(spheronization)，所得产品在酸性条件下不能提供合适的释放。另外，于室温贮藏时，这些尝试所制备的产品不稳定，这可通过变色观察到。专利技术概述本专利技术提供稳定的多颗粒泮托拉唑制剂，该制剂提供减小的个体内和个体间差异。-->在一个实施方案中，本专利技术的泮托拉唑多颗粒由球形核、核上的肠溶衣组成；其中球形核包含泮托拉唑或其对映体、或其盐或水合物，至少一种表面活性剂，至少一种崩解剂和约1％至约2％W/W水；所述肠溶衣包含占球形核约15％至约45％W/W的异丁烯酸和异丁烯酸酯共聚物；其中所述多颗粒的直径平均尺寸为约1mm。本专利技术的多颗粒制剂最好在室温贮藏条件下稳定至少12个月。基于对迄今所得12个月室温数据和6个月40℃/75％相对湿度(RH)数据的趋势分析，本专利技术的多颗粒应该具有2年以上的有效期。如果在有效期贮藏期间制剂保留90％至110％的效力，一般可认为本专利技术的多颗粒制剂稳定。本专利技术的泮托拉唑多颗粒制剂较少粘附于肠壁、鼻饲管和胃管以及包装袋材料，从而药品可预测地传递至药物释放位点。该制剂在起效早期也提供缓解胃肠疼痛的作用，并具有延长的作用持续时间。该制剂可给予儿科患者和吞咽固体食物困难的患者。该制剂也允许经鼻饲管和胃管给药。专利技术详述本专利技术提供泮托拉唑多颗粒制剂，该制剂具有在碱性pH环境存在下与泮托拉唑钠相容的赋形剂和表面活性剂(如聚山梨醇酯80)的独特组合。此外，本专利技术提供在制粒期间使用低剪切且在干燥期间使用低温制备多颗粒的方法。该方法有助于本专利技术中多颗粒的核稳定。一方面，本专利技术提供在胃条件下缓慢释放而在中性pH也就是在胃肠道下端快速释放的泮托拉唑多颗粒制剂。本专利技术的泮托拉唑钠多颗粒制剂提供促进泮托拉唑释放至患者的系统。目前市场上的制剂为单一的单层片剂。本专利技术多颗粒球形制剂适用于胶囊或箔包装，可通过挤出/滚圆法加包衣技术制备。本专利技术的多颗粒组合物和肠溶衣如Eudragit允许在低pH(～1)减弱释放，在中性pH(～7)快速释放。这在患者中迅速提供血药水平，-->从而起效迅速。基于从狗数据得到的结果，与单一的单层(monolithic)片剂相比，多颗粒制剂的Tlag值更小，这显示多颗粒制剂起效更快。多颗粒制剂的使用便于儿科患者和吞咽困难的患者给药，在给药之前，将球形体分散于悬浮液中或散置/分散于低pH液体如苹果酱中。该悬浮液可在给药前通过混合粉末物质与水的混合物制得。胶囊或小袋或任何其它容器中的多颗粒的尺寸较小，也可经鼻饲管或胃管给药。与目前市场上的片剂相比，该制剂可迅速缓解GI疼痛并延长作用持续时间(延长释放)。I.本专利技术的多颗粒多颗粒合适为约0.1-2mm、0.5mm-1.5mm、0.7mm-1.25mm或0.8mm-1mm。在一个实施方案中，本专利技术组合物中多颗粒的平均直径为约1mm。一般本专利技术的多颗粒尺寸不大于约1mm，以便通过鼻饲管。本专利技术的多颗粒最少由球形核与核上的肠溶衣组成。在核与肠溶衣之间可应用初始隔离层(seal coat)，如包含羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)衣料。也可在肠溶衣上应用最后隔离层，如羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)衣料。球形核最少由泮托拉唑或其盐和表面活性剂组成。除非上下文另有要求，否则本文使用的术语‘泮托拉唑’指5-(二氟甲氧基)-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑及其对映体，术语‘泮托拉唑化合物’包括泮托拉唑及其对映体、盐和水合物。活性化合物泮托拉唑在欧洲专利166 287中有描述，该专利描述其制备，并以商品名PROTONIX在商业上提供。其中药学上可接受的泮托拉唑盐的实例包括如钠盐、镁盐和钙盐；其它的盐还在欧洲专利166 286中有描述，该专利通过引用结合到本文中。合适盐的选择不受本专利技术限制。在一个实施方案中，盐为钠盐。一般存在的泮-->托拉唑化合物占全部多颗粒的约5-50％w/w，更优选约20-45％w/w。本领域技术人员熟知合适的表面活性剂。然而，特别理想的为十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯包括如聚山梨醇酯80以及这些组分的混合物。一般表面活性剂在核中存在的量占核约2％至约7％w/w，理想的为约5％w/w。在另一个实施方案中，表面活性剂存在的比例为约5∶3药物：表面活性剂(如泮托拉唑钠倍半水合物比十二烷基硫酸钠)至约10∶1药物：表面活性剂(如泮托拉唑钠倍半水合物比聚山梨醇酯80)。有利的是，已发现多颗粒制剂中的表面活性剂增加可湿性，从而增加泮托拉唑钠从本专利技术的多颗粒制剂释放和吸收的速度和程度。球形核还可包含崩解剂、pH调节剂及任选的粘合剂或另外的赋形剂如羟丙基甲基纤维素(如羟丙甲纤维素2208)。崩解剂在核中存在的总量合适为约15％w/w至约80％w/w的量，或约20％w/w至约70％w/w，或约25％w/w至约45％w/w，或约30％w/w至约42％w/w。在一个实施方案中，药物的总量与粘合剂以比例表示为约50∶1至约40∶1重量药物：粘合剂。制剂中pH调节剂的总量可占多颗粒约0.1％w/w至约10％w/w，或约1％w/w至约8％w/w，或约3％w/w至约7％w/w。然而，这些百分比可按本领域技术人员所需或所希望进行调节。崩解剂可选自其它已知的崩解剂，其中包括如纤维素和交聚维酮。在一个实施方案中，崩解剂选自微晶纤维素和交聚维酮及其混合物。粘合剂可选自已知的粘合剂，其中包括如纤维素和聚维酮。在一个实施方案中，粘合剂为羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)。其中合适的pH调节剂包括如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸锂。还有其它的合适组分对本领域技术人员而言是显而易见的。在一个实施方案中，基于干的未包衣核计(w/w)，球形核包含约45％泮托拉唑钠倍半水合物(约40％游离泮托拉唑)，约25-30％并优选约27％微晶纤维素，约4-6％并优选约5％聚山梨醇酯80，约14-16％-->并优选约15％交聚维酮，约本文档来自技高网...

【技术保护点】
在胃条件下释放缓慢而在中性ｐＨ下释放迅速的泮托拉唑多颗粒，所述多颗粒的每一个包含：球形核，该核包含泮托拉唑或其对映体或其盐或水合物、至少一种表面活性剂、至少一种崩解剂和约１％至约２％ｗ／ｗ水；所述核上肠溶衣，所述肠溶衣包含占 所述球形核约１５％至约４５％ｗ／ｗ的异丁烯酸和异丁烯酸酯共聚物；和其中所述多颗粒的直径平均尺寸为约１ｍｍ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-10-1 60/507,8101.在胃条件下释放缓慢而在中性pH下释放迅速的泮托拉唑多颗粒，所述多颗粒的每一个包含：球形核，该核包含泮托拉唑或其对映体或其盐或水合物、至少一种表面活性剂、至少一种崩解剂和约1％至约2％w/w水；所述核上肠溶衣，所述肠溶衣包含占所述球形核约15％至约45％w/w的异丁烯酸和异丁烯酸酯共聚物；和其中所述多颗粒的直径平均尺寸为约1mm。2.权利要求1的泮托拉唑多颗粒，所述多颗粒还包含所述肠溶衣上的最后隔离层。3.权利要求2的泮托拉唑多颗粒，其中所述最后隔离层占所述多颗粒约0.1-10％重量。4.权利要求2或3的泮托拉唑多颗粒，其中所述最后隔离层包含羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)。5.权利要求1至中任一项的泮托拉唑多颗粒，其中所述多颗粒还包含所述核上的初始隔离层。6.权利要求4的泮托拉唑多颗粒，其中所述初始隔离层占未包衣核多颗粒重量约2-4％w/w。7.权利要求4或5的泮托拉唑多颗粒，其中所述初始隔离层包含羟丙甲纤维素。8.权利要求1-7中任一项的泮托拉唑多颗粒，其中所述表面活性剂占未包衣核约2％至约7％重量。9.权利要求1-8中任一项的泮托拉唑多颗粒，其中所述表面活性剂为聚山梨醇酯。10.权利要求9的泮托拉唑多颗粒，其中所述聚山梨醇酯为聚山梨醇酯80。11.权利要求1-10中任一项的泮托拉唑多颗粒，其中所述肠溶-->衣占所述多颗粒27.5-32.5％w/w。12.权利要求1的泮托拉唑多颗粒，其中所述肠溶衣包含约30％w/w Eudragit L 30 D-55衣料、约15％w/w滑石粉、约3％柠檬酸三乙酯和pH调节剂；所述量按所述多颗粒重量计。13.权利要求1-12中任一项的泮托拉唑多颗粒，其中存在的所述泮托拉唑化合物占所述球形核约5-50w/w。14.权利要求1-12中任一项的泮托拉唑多颗粒，其中所述核包含其量相当于每100mg未包衣的多颗粒约40mg泮托拉唑的泮托拉唑化合物。15.权利要求1-15中任一项的泮托拉唑多颗粒，其中所述球形核还包含pH调节剂和羟丙甲纤维素。16.权利要求1-15中任一项的泮托拉唑多颗粒，其中所述崩解剂选自微晶纤维素和交聚维酮及其混合物。17.权利要求16的泮托拉唑多颗粒，其中所述微晶纤维素占所述核约25％至约30％重量。18...

【专利技术属性】
技术研发人员：S文卡塔拉马娜劳，SM沙，H塔塔普迪，RW绍恩德斯，M法齐，A纳吉，SA哈桑，S辛，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]