本发明专利技术公开了包含包埋在生物相容性可药用聚合物基质中的生长激素释放抑制因子类似物的可长期释放的微粒，以及包含这样的微粒的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含生长激素释放抑制因子类似物的微粒本专利技术涉及包含生长激素释放抑制因子类似物的微粒以及包含所述微粒的药物组合物。生长激素释放抑制因子是一种十四肽，其结构为特别令人感兴趣的生长激素释放抑制因子类似物描述于例如WO97/01579和WO 02/10192中。所述的生长激素释放抑制因子类似物包含式I的氨基酸序列 -(D/L)Trp-Lys-X1-X2- I其中X1为式(a)或(b)表示的基团其中R1为任选被取代的苯基，所述取代基可以是卤素、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，R2为-Z1-CH2-R1、-CH2-CO-O-CH2-R1、其中Z1为O或S，且X2为在Cα侧链上带有芳香族残基的α氨基酸，或选自Dab、Dpr、Dpm、组氨酸、(Bzl)HyPro、噻吩基-丙氨酸、环己基-丙氨酸和叔丁基-丙氨酸的氨基酸单位，所述序列的赖氨酸残基对应于14个氨基酸的天然生长激素释放抑制因子的9位赖氨酸残基。-->这些化合物在下文中被称为本专利技术的化合物。本文中使用的生长激素释放抑制因子类似物意指衍生自天然存在的14个氨基酸的生长激素释放抑制因子的直链或环肽，其包含式I的序列，且其中一个或多个氨基酸单位已经被去除和/或被一个或多个其它的氨基酸基团所取代；和/或其中的一个或多个官能团已经被一个或多个其它的官能团所取代；和/或一个或多个基团已经被一个或几个其它的等构的基团所取代。总的来说，本术语涵盖了所有经过修饰的14个氨基酸的天然生长激素释放抑制因子的衍生物，其包含上述式I的序列，并且对下文所定义的至少一个生长激素释放抑制因子受体亚型的结合亲和性为nM级。优选地，生长激素释放抑制因子类似物是14个氨基酸的生长激素释放抑制因子8位至11位的残基如以上所定义的式I的序列所示的化合物。更优选地，生长激素释放抑制因子类似物是如上所公开的包含六肽单元的化合物，所述六肽单元3位到6位的残基包含式I的序列。特别优选的是生长激素释放抑制因子六肽，其中在6肽单元的1位和2位的残基可以是本领域已知的任何残基，如A.S.Dutta在《小肽》(Small Peptides)，Vol.19，292-354，Elsevier，1993中公开的那些，或是作为14个氨基酸的生长激素释放抑制因子中6位苯丙氨酸和/或7位苯丙氨酸的取代基。生长激素释放抑制因子类似物更具体地是其中的六肽单元为环状的化合物，如6位残基的α-羰基和1位残基的α氨基之间有一个直接的肽键。式I序列中的Lys、X1和X2为L构型，但Trp可为D或L构型。优选Trp具有D构型。X1优选式(a)或(b)的残基，R2优选-Z1-CH2-R1或当X2在Cα侧链上带有芳香族残基时，它可适宜地为天然或非天然的α氨基酸，如Phe、Tyr、Trp、Nal、Pal、苯并噻吩基-Ala、Tic和甲状腺原氨酸，优选Phe或Nal，更优选Phe。X2优选在Cα侧链上带有芳香族残基的α氨基酸。-->当R1为取代的苯基时，它可适宜地在例如邻位和/或对位被卤素、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基所取代。更优选R1为未被取代的苯基。Z1优选O。本专利技术代表性的化合物为例如式(II)的化合物其中X1和X2如上所定义，A为二价残基，选自Pro、其中R3为NR8R9-C2-6亚烷基、胍基-C2-6亚烷基或C2-6亚烷基-COOH，R3a为H、C1-4烷基或独立地具有R3的含义之一，R3b为H或C1-4烷基，Ra为OH或NR5R6，Rb为-(CH2)1-3-或-CH(CH3)-，R4为H或CH3，R4a为任选地在环上被取代的苄基，R5和R6各自独立为氢、C1-4烷基、ω-氨基-C1-4亚烷基、ω-羟基-C1-4亚烷基或酰基，R7为直接键或C1-6亚烷基，R8和R9各自独立地为H、C1-4烷基、ω-羟基-C2-4亚烷基、酰基或CH2OH-(CHOH)c-CH2-，其中c为0、1、2、3或4，或R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成一个可含有另外的杂原子的杂环基团，R11是任选地在环上被取代的苄基、-(CH2)1-3-OH、CH3-CH(OH)-或-(CH2)1-5-NR5R6，且ZZa为天然或非天然的α氨基酸单元。ZZa可具有D或L构型。当ZZa为天然或非天然的α氨基酸单元时，它可适宜地为例如Thr、Ser、Ala、Val、Ile、Leu、Nle、His、Arg、Lys、Nal、Pal、Tyr、Trp、任选地在环上被取代的Phe或N-苄基-Gly。当ZZa为Phe时，其苯环可被例如NH2、NO2、CH3、OCH3或卤素所取代，优选在对位被取代。当ZZa为Phe时，其苯环优选是未被取代的。-->当A包含脯氨酸残基时，脯氨酸环上存在的任何取代基如R3-NH-CO-O-等优选在4位。该被取代的脯氨酸残基可以以顺式存在，如也可以反式存在。本专利技术的化合物包括每一个几何异构体以及其混合物。当A为时，其中NR8R9形成杂环基团，该基团可以是芳香族的或饱和的，并且可以包含一个氮原子或一个氮原子和第二个选自氮和氧的杂原子。优选的杂环基团是例如吡啶基或吗啉代基。在该残基中，C2-6亚烷基优选是-CH2-CH2-。在A中，R5、R6、R8和R9所示的任何酰基可以是例如R12CO-，其中R12为H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基或苄基，优选甲基或乙基。当A中的R4a或R11为在环上被取代的苄基时，苯环可如上述ZZa中所述的那样被取代。特别优选游离形式、盐形式或被保护形式的式III化合物其中在C-2的构型为(R)或(S)或其混合物，且其中的R为NR10R11-C2-6亚烷基或胍-C2-6亚烷基，R10和R11各自独立地为H或C1-4烷基。R优选为NR10R11-C2-6亚烷基。优选的式III化合物为其中的R为2-氨基-乙基的化合物，即游离形式、盐形式或被保护形式的环-->[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe](本文中称为化合物A)和环[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-DPhg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]。Phg指-HN-CH(C6H5)-CO-，Bzl指苄基。被保护形式的本专利技术的化合物对应于其中至少一个氨基基团受到保护的生长激素释放抑制因子类似物，其脱保护就可得到式II或式III的化合物，优选为生理学上可消除的形式。合适的氨基保护基如《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，T.W.Greene，J.Wiley& Sons NY(1981)，219-287所述，此处引用其内容作为参考。这样的氨基保护基的实例是乙酰基。本专利技术的化合物，如式III的化合物，例如化合物A，可以游离形式或盐形式存在。盐包括与无机酸、聚合物酸或有机酸如盐酸、醋酸、乳酸、天冬氨酸、苯甲酸、琥珀酸或双羟萘酸的加成盐。酸加成盐可以单分子或双分子盐存在，这取决于加入的酸是1当量还是2当量。对于化合物A，优选的盐为乳酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐和双羟萘酸盐，包括单盐和二盐，更优选天冬氨酸二盐和双羟萘酸单盐。本发本文档来自技高网...
【技术保护点】
包含包埋在聚合物基质中的含有式Ⅰ的氨基酸序列的游离形式、盐形式或被保护形式的生长激素释放抑制因子类似物的微粒 －（Ｄ／Ｌ）Ｔｒｐ－ＬＹｓ－Ｘ↓［１］－Ｘ↓［２］－ Ⅰ 其中Ｘ↓［１］为式（ａ）或（ｂ）表示的基团 ＊＊＊ 其中Ｒ↓［１］为任选被取代的苯基， Ｒ↓［２］为－Ｚ↓［１］－ＣＨ↓［２］－Ｒ↓［１］、－ＣＨ↓［２］－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｒ↓［１］、 ＊＊＊或＊＊＊ 其中Ｚ↓［１］为Ｏ或Ｓ，且 Ｘ↓［２］为在Ｃ↓［α］侧链上具有芳香族残基的α氨基酸，或选自Ｄａｂ、Ｄｐｒ、Ｄｐｍ、组氨酸、（Ｂｚｌ）ＨｙＰｒｏ、噻吩基－丙氨酸、环己基－丙氨酸和叔丁基－丙氨酸的氨基酸单位，所述序列的赖氨酸残基对应于１４个氨基酸的天然生长激素释放抑制因子的９位赖氨酸残基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2003-11-14 0326602.0;GB 2004-3-19 0406241.01.包含包埋在聚合物基质中的含有式I的氨基酸序列的游离形式、盐形式或被保护形式的生长激素释放抑制因子类似物的微粒 -(D/L)Trp-LYs-X1-X2- I其中X1为式(a)或(b)表示的基团其中R1为任选被取代的苯基，R2为-Z1-CH2-R1、-CH2-CO-O-CH2-R1、或其中Z1为O或S，且X2为在Cα侧链上具有芳香族残基的α氨基酸，或选自Dab、Dpr、Dpm、组氨酸、(Bzl)HyPro、噻吩基-丙氨酸、环己基-丙氨酸和叔丁基-丙氨酸的氨基酸单位，所述序列的赖氨酸残基对应于14个氨基酸的天然生长激素释放抑制因子的9位赖氨酸残基。2.如权利要求1所述的微粒，其中的生长激素释放抑制因子类似物为游离形式、盐形式或被保护形式的式III的化合物其中在C-2的构型为(R)或(S)或其混合物，且其中的R为NR1R2-C2-6亚烷基或胍-C2-6亚烷基，R1和R2各自独立地为H或C1-4烷基。-->3.如权利要求1或2所述的微粒，其中的生长激素释放抑制因子...
【专利技术属性】
技术研发人员：M阿尔海姆，M奥斯博恩，O兰伯特，M里门施尼特，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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