含pH敏感性聚合物的掩味的药物组合物制造技术

具有增强的生物利用度的掩味药物组合物，其包含ｐＨ敏感性聚合物，且具有Ｐ［Ａ↓［（ｘ）］Ｂ↓［（ｙ）］Ｃ↓［（ｚ）］］∶Ｄ的组成，其中“Ａ”为疏水单体，“Ｂ”为碱性单体，“Ｃ”为亲水单体及“Ｄ”为以多晶形存在的药物，其中Ｘ为３０－９５％、Ｙ为５－７０％及Ｚ为０－６５％的重量比，以及Ｐ∶Ｄ的比为３０∶１至０．２∶１。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含pH敏感性聚合物的掩味的药物组合物专利
本专利技术涉及包含苦味药物及pH敏感性聚合物的掩味组合物，其基本上保持了该药物的无定形形式并提高了药物的生物利用度，还涉及制备该药物组合物的方法。专利技术背景虽然开发了许多输送系统以用于不同的给药途径，例如口服给药、肠胃外给药、经鼻给药以及透皮给药等等，口服给药途径仍然最具吸引力，因为该给药模式是简单、方便、非侵入性及常见的药物输送方法。大多数处方药被设计为口服应用，因为患者可以自我给药而不用住院治疗。口服剂型可根据药物的性质、用药的性质以及对输送系统中所需要的任何特别作用的需求而设计。常规的口服剂型包括：诸如溶液、混悬剂的液体混合物，诸如片剂和胶囊及充液胶囊等等的固体剂型。该固体剂型还可根据所需要的治疗作用，如控释、缓释或者延释，来改良。然而，极端年龄的患者，例如儿童及老年人，在吞咽固体口服剂型时经常感到困难。对于这些患者，药物主要以诸如溶液、乳液及混悬液的液体剂型来提供。这些剂型通常将活性药物成分可感知地暴露于味蕾，当药物具有极不愉快的味道或苦味时，这就成为很严重的问题。由于口服给药，药物的苦味在许多方面是不利因素。味道是控制依从性的重要参数。药物的不良味道引起吞咽困难或引起患者逃避服药，因而导致低的患者依从性。常规的诸如甜味剂、氨基酸、调味剂的掩味技术在掩盖极苦药物的味道中通常是不成功的，这些极苦药物例如奎宁、barberin、艾托考昔；抗生素，例如左氧氟沙星、氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、环丙沙星、头孢呋辛酯、乙琥红霉素及克拉霉素。因此掩味技术被认为是重要的，并由许多研究者来开发该技术。当药物具有极不愉快的味道和苦味时，掩味是主要问题。另外，此问题不仅限于诸如溶液、干糖浆和混悬液的液体口服组合物，而且在咀-->嚼片或分散片的配制过程中时也可能遇到此问题，其中这些剂型通常使得活性成分可感知地暴露于味蕾。除了掩味以外，与口服药物输送相关的主要科学难题，涉及在制剂过程中活性成分经历的许多变化，且还由于当摄入后，这些活性成份所遇到的诸如胃内低pH值至小肠内高pH值的物理化学环境，以及这些媒介对活性成分的稳定性、分散度和生物利用度的作用。对于许多药物，提供有效的吸收窗的胃肠道区域是十分有限的。例如，吸收可被限制于小肠的特别区域或只被限制于上胃脘。当制剂过程中或当与胃液接触时一些药物具有改变其多晶形的趋势，从而影响其生物利用度。影响输送系统性能的药物的生理化学性质是药物溶解度、溶出速率、粒度、亲脂性、稳定性、多晶形及非晶形。由于其物理化学特性，在制剂过程中，某些药物具有挑战性。当与水介质接触时，头孢呋辛酯趋于凝胶状，这迫使剂型在体内形成凝胶之前快速分解为颗粒，并更快地释放药物。无定形形式的头孢呋辛酯与结晶形式相比，显示更高的生物利用度。同样当长期接触溶剂时，药物显示出结晶趋势，这使其必需从组合物中快速溶解。与头孢呋辛酯相关的另一问题涉及药物的极度苦味，这使头孢呋辛酯必需配制成包被的输送系统以使其变得可口。塞来考昔有极低的水溶性且在胃肠道中不易溶解与分散来迅速吸收。此外，塞来考昔晶体还有诸如低堆积密度，流动性差，静电和粘合性质的问题，使它难于组方。塞来考昔的无定形形式能迅速溶解且具有高生物利用度，但是与水介质接触时它趋向结晶。环氧化酶2抑制剂族的另一种分子艾托考昔的味道也是非常苦的。第二代头孢菌素抗生素头孢呋辛酯和来自环氧化酶2抑制剂类的塞来考昔具有相对高的剂量需求，这就进一步加大了进行有效治疗剂量给药的难度。具有组方问题且需要以快速释放制剂的给药以克服低生物利用度的活性分子需要在不损害生物利用度，抑制结晶并且遮蔽活性成分苦味的同时能够快速释放活性成分的有保护性的聚合物包被。从前尝试过各种味道掩盖方法，包括使用离子交换树脂，药物可接受赋形剂的络合作用，以及脂质和不同的聚合物材料对药物的包被。在这些方法中，包被是味道掩盖中最广泛应用的技术。活性成分的包被可-->以使用已知的任何技术，如微包囊法，热熔成粒法，沃斯特包衣法，喷雾干燥法。味道掩盖方法中的一种是使用离子交换树脂。使用各种阴离子树脂如DuoliteAP143/1083TM(消胆胺脂(cholestyramine resin)，美国药典)，阳离子树脂如Amberlite IRP 64TM(异丁烯酸与二乙烯基苯交联共聚物)以及Dowex(基于聚苯乙烯磺酸与二乙烯基苯交联)。转让给Schering Plough的美国专利6514492公开了使用离子交换树脂AMBERLITE.RTM.IRP 69TM来掩盖喹诺酮衍生物的味道以此消除口服液体制剂中喹诺酮类的苦味。专利申请WO01/70194公开了适于在消费者口中附着和溶解的快速溶解口服薄膜。该薄膜由作为苦味药物右美沙芬的味道掩盖剂的离子交换树脂、安伯莱特(amberlite)和水溶性聚合物支链淀粉组成。该薄膜附着在口腔中并溶解释放活性成分。如果味道掩盖想使用在液体口服制剂中，在制剂中使用水溶性聚合物将限制传输系统的使用。此外，这样的传输系统在依从性非常重要的儿童和老年制剂中可能不好被接受。美国专利第6,001,392号公开了一种含有吸附在聚磺苯乙烯树脂上的右美沙芬口服给药控释糖浆悬浮液。药物聚合物复合物被乙基纤维素或者乙基纤维素乳液与增塑剂和如SURELEASETM的水中可分散的聚合物的混合物包被。对需要速效性作用直接释放的药物，活性组分的控制释放可能不是有利的且释放的延迟可能还是具有有限吸收窗的药物的问题。在掩盖极苦药物且药物要长时间分散在液体口服组合物中时发现使用离子交换树脂吸附含有氨基的药物来掩盖味道适应性有限。络合作用是掩盖苦味药物味道的另一种方法。美国专利4,808,411公开了一种由25％到95％的乙琥红霉素和75％到5％的卡波姆组成的味道掩盖组合物，其中药物和卡波姆通过乙琥红霉素与卡波姆的离子相互作用结合。该合成物进一步包裹在官能性的羟基丙基甲基纤维素聚合物中使制剂可口。乙琥红霉素从合成物中缓慢释放以避免口中明显感到苦味。很明显，正如专利中公开的那样，实现了苦味药物的缓慢释放而不是快速释放。但是络合作用单独地对于味道掩盖并不是十分充分的，且为了-->达到期望的可口性官能性高分子包被也是需要的，而且因为药物释放不应受到损害，络合剂的选择是重要的。药物包被是另一种方法，但是单独使用证明只对中等苦味药物或包裹颗粒在给药前制造成为水制剂或者在非水介质中制造的药物产品有效。专利申请WO 02/092106公开了一种含有聚卡波非和大环内酯类抗生素的味道掩盖组合物。该复合成物进一步被耐酸聚合物丙烯酸树脂L10055TM包被，在肠道中释放。对于某些药物来说生物利用度不会由于在小肠中释放要使用肠衣而改变，但是狭窄吸收窗的药物限制在胃的上部区域，生物利用度可能会由于使用肠衣而改变。欧洲专利EP 0409254公开了使用乙基纤维素与溶胀剂掩盖具有使人厌恶的味道的口服粉粒制剂，活性组分快速从所述成分中释放。美国专利第5,635,200号公开了苦味药物雷尼替丁的由脂质包衣和在非水介质中这些被包裹的颗粒的分散来制备味道掩盖制剂。美国专利4,865,851公开了另一种掩盖高苦味的方法，用掩盖味道的完整脂质包衣或者脂质混合物包被的颗粒形式的头孢呋辛乙酸基乙酯。使用脂质的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.具有增强的生物利用度的掩味药物组合物，其包含pH敏感性聚合物，且具有P[A(x)B(y)C(z)]：D的组成，其中“A”为疏水单体，“B”，为碱性单体，“C”为亲水单体及“D”为以多晶形存在的药物，其中X为30-95％、Y为5-70％及Z为0-65％的重量比，以及P∶D的比为30∶1至0.2∶1。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述聚合物的分子量为50,000至7,00,000。3.如权利要求1所述的组合物，其中所述疏水单体(A)包含丙烯酸的衍生物，所述丙烯酸衍生物选自丙烯酸环己酯、丙烯酸十二酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸苯酯和丙烯酸丁酯。4.如权利要求1所述的组合物，其中所述疏水单体(A)包含甲基丙烯酸的衍生物，所述甲基丙烯酸衍生物选自甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯和甲基丙烯酸丙酯。5.如权利要求3所述的组合物，其中所述疏水单体(A)包含丙烯酸丁酯。6.如权利要求3所述的组合物，其中所述疏水单体(A)包含甲基丙烯酸的衍生物，所述甲基丙烯酸衍生物选自甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯。7.如权利要求1所述的组合物，其中所述碱性单体(B)包含氨烷基丙烯酸衍生物，所述氨烷基丙烯酸衍生物选自丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸二乙氨基乙酯。-->8.如权利要求1所述的组合物，其中所述碱性单体(B)为氨烷基甲基丙烯酸的衍生物，所述氨烷基甲基丙烯酸衍生物选自甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、甲基丙烯酸哌啶乙酯、甲基丙烯酸2-叔丁氨基乙酯和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。9.如权利要求7所述的组合物，其中所述碱性单体(B)包含丙烯酸二乙氨基乙酯。10.如权利要求8所述的组合物，其中所述碱性单体(B)包含甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。11.如权利要求1所述的组合物，其中所述碱性单体(B)包含烯基吡啶，所述烯基吡啶选自2-乙烯基吡啶、3-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶和5-乙烯基-2-甲基吡啶、2-乙烯基-4-甲基吡啶、2-异丙稀基吡啶、异丙稀基吡啶。12.如权利要求11所述的组合物，其中所述碱性单体(B)包含4-乙烯基吡啶。13.如权利要求1所述的组合物，其中所述碱性单体(B)选自乙烯基喹啉、氨烷基乙烯醚、氨乙基苯乙烯和烯丙胺。14.如权利要求13所述的组合物，其中所述碱性单体(B)包含烯丙胺。15.如权利要求1所述的组合物，其中所述亲水单体(C)包含甲基丙烯酸的衍生物，所述甲基丙烯酸衍生物选自甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟乙基乙酯。-->16.如权利要求15所述的组合物，其中所述亲水单体(C)包含甲基丙烯酸羟乙酯。17.如权利要求15所述的组合物，其中所述亲水单体(C)包含甲基丙烯酸羟乙基乙酯。18.如权利要求1所述的组合物，其中所用的苦味药物包括大环内酯类抗生素，所述大环内酯类抗生素选自乙琥红霉素、阿奇霉素和克拉仙霉素。19.如权利要求1所述的组合物，其中所用的苦味药物包括氟喹诺酮，所述氟喹诺酮选自环丙沙星、恩氟沙星、氧氟沙星、加替沙星、左氧氟沙星和氟哌酸。20.如权利要求1所述的组合物，其中所用的苦味药物包括头孢菌素，所述头孢菌素选自头孢呋辛、头孢力新、头孢羟氨苄和头孢泊肟酯。21.如权利要求1所述的组合物，其中所用的苦味药物包括非甾体类抗炎止痛药物，所述非甾体类抗炎止痛药物选自布洛芬、对乙酰氨基酚和双氯酚酸纳。22.如权利要求1所述的组合物，其中所用的苦味药物包括选自艾托考昔和塞来考昔的COX-2抑制剂。23.如权利要求1所述的组合物，其中所用的苦味药物包括抗组织胺药。24.如权利要求23所述的组合物，其中所述抗组织胺药为马来酸氯苯那敏或法莫替丁。-->25.如权利要求1所述的组合物，其中所用的苦味药物包括噁唑烷酮。26.如权利要求25所述的组合物，其中所述噁唑烷酮为利奈唑胺。27.如权利要求1所述的组合物，其中所用的苦味药物包括右美沙芬。28.如权利要求1所述的组合物，其中用于最佳的味道掩盖并抑制以多晶形存在的药物的结晶性转化从而增加所述药物的生物利用度的所述聚合物对药物的比例为30∶1至0.2∶1重量比。29.如权利要求1所述的组合物，其中所述聚合物对药物的比例为5∶1至0.4∶1重量比。30.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物组合物包括所述苦味药和分子量小于1,50,000的pH敏感性聚合物，或大于1,50,000至3,50,000的较高分子量聚合物，或较低分子量聚合物和较高分子量聚合物的1∶1至1∶5或5∶1至1∶1的组合。31.如权利要求1所述的组合物，其中所述pH敏感性聚合物P[A(x)B(y)C(z)]在pH≤3的胃酸中溶解或膨胀，以及在pH＞3.5时不溶解或不膨胀。32.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物以含水混悬液形式存在，其中用所述聚合物包被的药物微粒在液体重组介质中重组。33.如权利要求32所述的组合物，其中所述重组介质的pH为4.5，并选自蔗糖、什锦水果味调味剂、枸橼酸和聚乙烯吡咯烷酮。-->34.如权利要求32所述的组合物，其中所述组合物包括助悬剂，所述助悬剂选自阿拉伯树胶、卡波姆、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、粉状纤维素、藻酸钠和黄芪胶。35...

【专利技术属性】
技术研发人员：莫汉·戈帕里克希纳·库尔卡尼，阿尼奥帕·拉梅什·曼乔治，
申请(专利权)人：科学与工业研究委员会，
类型：发明
国别省市：