一种雄烯二酮衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种雄烯二酮衍生物及其制备方法和应用，属于甾族化合物技术领域。以化合物I及其水合物作为活性成分，并配以前药、药学上可接受的盐或药学上可接受的载体形成药物组合物。将发明专利技术应用于转移性乳腺癌以及绝经后的女性晚期乳腺癌，具有较高的药用价值。

Two keto ketone derivative, preparation method and application thereof

The present invention relates to a kind of male ketone two ketone derivative and its preparation process and application, belonging to the technical field of steroid compound. A pharmaceutical composition is formed with compound I and its hydrate as active ingredients, and a pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutically acceptable carrier. The invention is applied to metastatic breast cancer and postmenopausal women with advanced breast cancer, and has high medicinal value.

【技术实现步骤摘要】
一种雄烯二酮衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种雄烯二酮衍生物及其制备方法和应用，属于甾族化合物

技术介绍
乳腺癌属于女性中常见的恶性肿瘤，全球每年约有120万妇女患乳腺癌，大约50万人死于该疾病。在美国，女性一生患乳腺癌的概率高达八分之一，是死亡率第二的恶性肿瘤。我国乳腺癌的发病率正在逐年上升，北京、上海等大都市发病率达56/10万，已经成为妇女发病率第一的恶性肿瘤。乳腺癌的治疗药物根据机理可以分为四类：包括抗雌激素、芳香酶抑制剂(AI)、促黄体生成激素释放激素(LHRH)类似物和孕激素，其中抗雌激素和芳香酶抑制剂占有主导地位。雄烯二酮类衍生物属于芳香酶抑制剂中的甾体类药物，该类药物与芳香化酶内源性作用底物雄烯二酮和睾酮结构相似，通过共价键形式与其不可逆结合，引起酶永久性的失活，从而抑制雌激素的合成。随着芳香酶抑制剂在临床的广泛应用，新品种也在不断推出，依西美坦、阿那曲唑等成为目前主要的临床用药。依西美坦(Ⅱ，Exemestane)化学名为6-亚甲基-雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮，是由意大利公司Pharmacia&Upjoin研究开发的一种不可逆的第三代芳香酶抑制剂，1999年首次在英国上市。其分子式为C20H24O2，结构通式如下：其依靠与甾体芳香酶自然底物——雄烯二酮的相似结构，不可逆的结合其活性部位，使之永久灭活，从而使体内激素水平迅速、持续地降低，以达到治疗目的。US4876045和EP307134报道了6-亚甲基-雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮衍生物的制备方法。EP0326430公开6-亚甲基-雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮多取代烷基衍生物的制备方法。US4808616报道了6-亚烷基-雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮衍生物的制备方法及其在药物化学方面的应用。CN1453288A和CN1415624A公开了以雄烯二酮为原料，采用一锅法经Mannich反应制备得到6-亚烷基-雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮衍生物。CN101312743A公开了(S)-6-甲基氧杂烷基依西美坦化合物用于抑制癌细胞或者肿瘤细胞生长的方法。目前，寻找一种高效、稳定、低副作用的药物仍是治疗乳腺癌的关键问题。因此，进一步研发新型有效的治疗药物具有重大的意义。基于此，做出本申请。
技术实现思路
针对现有乳腺癌领域中所存在的上述缺陷，本申请首先提供一种新的雄烯二酮衍生物，该化合物具有较高的药用价值，可用于处理、治疗或减轻转移性乳腺癌以及绝经后的女性晚期乳腺癌。为实现上述目的，本申请采取的技术方案如下：一种雄烯二酮衍生物，该雄烯二酮衍生物为6，16-二亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮或其水合物、前药以及药学上可接受的盐，其结构式为：记为化合物Ⅰ。体外抗肿瘤试验表明：该雄烯二酮衍生物具有明显的抑制肿瘤的效果。试验所用的细胞株为国际通用的肿瘤细胞株—人肝癌细胞HepG2，人卵巢癌细胞SK-OV-3。同时，本申请还提供的一种上述雄烯二酮衍生物的制备方法，以依西美坦(Ⅱ)和多聚甲醛为原料，二甲胺盐酸盐为催化剂，采用一锅法的方法，经Mannich反应制备得到产物6，16-二亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。上述反应过程可表示为：进一步的，作为优选：所述的催化剂二甲胺盐酸盐的投料量为0.01-0.1mol/mol依西美坦。优选的，所述的催化剂添加量为0.05-0.1mol/mol依西美坦。所述的反应原料以溶剂溶解，溶剂采用乙醇，其投料量为1000-1600mL/mol依西美坦，更优选的，所述的溶剂添加量为1184-1480mL/mol依西美坦(即4-5mL/g依西美坦)。所述的多聚甲醛等量或过量添加，其聚合度为10-100，更优选的，所述的依西美坦和多聚甲醛的投料摩尔比为1：(1-1.5)，过量添加时依西美坦和多聚甲醛的投料摩尔比优选为1：1.1-1.3。所述的反应温度为70-80℃，反应时间为3-5小时。所述的Mannich反应过程中以薄层跟踪，Mannich反应结束后，将反应液蒸干回收溶剂，残留物硅胶柱层析提纯，即得成品化合物I。本申请上述化合物I可在处理、治疗或减轻转移性乳腺癌以及绝经后的女性晚期乳腺癌的药物中应用。本专利技术还提供了一种上述化合物I所形成的药物组合物，以化合物I及其水合物作为活性成分，并配以前药、药学上可接受的盐或药学上可接受的载体形成药物组合物。药学上可接受的载体是指药学领域常规的载体，是指一种或多种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂、助剂等，它们不与活性化合物或病人发生作用。本专利技术组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂等药剂学上常用剂型。附图说明图1为本申请的雄烯二酮衍生物气质联用图；图2为本申请实施例1制备条件下产物的氢谱核磁图；图3为本申请实施例1制备条件下产物的碳谱核磁图(13C，DEPT135，DEPT90)。具体实施方式实施例中使用的分析仪器与设备：气质联用，MS5973N-GC6890N(美国安捷伦公司)；核磁共振仪，AVANCEDMXⅡⅠ400M(TMS内标，Bruker公司)；高效液相色谱仪：AgilentTechnologies1200Series；红外光谱仪，NICOLET360FT-IR(美国尼高力仪器公司)。实施例1：化合物Ⅰ的制备依次将29.6克依西美坦(0.10mol)、3.3克多聚甲醛(0.11mol)、0.8克二甲胺盐酸盐(0.01mol)和130毫升乙醇加入到250毫升的四口反应瓶中，加热于75℃反应，薄层色谱跟踪检测反应(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1：3)，约3小时反应结束。减压回收溶剂至干，残留物柱层析提纯(洗脱剂乙酸乙酯：石油醚＝1：6)，得到淡黄色晶体16.2克，熔点150-151℃，收率52.9％。产物结构验证(相关谱图见附图)：MS：308，293，281，265，207，160，148(100％)，128，105，91，77。1HNMR(δ,ppm,400MHz,CDCl3)：7.096(d,J＝10.4Hz,1H,CH＝CH)；6.274(d,J＝10.4Hz,1H,CH＝CH)；6.190(s,1H,CH＝CH)；6.117,5.440(s,1H,1H,＝CH2)；5.082,5.013(s,1H,1H,＝CH2)；2.591-2.663(m,2H,-CH2-)；2.269-2.341(m,2H)；1.929-2.057(m,6H)；1.189(s,3H,CH3)；0.979(s,3H,CH3)。13CNMR(δ,ppm,100MHz,CDCl3)：207.35；187.06；167.85；153.86；145.19；143.60；127.87；122.85；119.34；112.50；49.90；48.16；47.76；43.65；39.35；34.87；31.15；29.15；22.04；19.70；14.17。DEPT135CNMR(δ,ppm,100MHz,CDCl3)：153.92；127.86；122.84；119.39(D)；112.53(D)；49.86；48.13；39.35(D)；34.84；31.15(D)；29.15(D)；22.04(D)；19.70；14.18。DE本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种雄烯二酮衍生物，其特征在于：该雄烯二酮衍生物为6，16‑二亚甲基雄甾‑1，4‑二烯‑3，17‑二酮或其水合物、前药以及药学上可接受的盐，其结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种雄烯二酮衍生物，其特征在于：该雄烯二酮衍生物为6，16-二亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮或其水合物、前药以及药学上可接受的盐，其结构式为：。2.如权利要求1所述一种雄烯二酮衍生物的制备方法，其特征在于：以依西美坦和多聚甲醛为原料，二甲胺盐酸盐为催化剂，采用一锅法的方法，经Mannich反应制备得到产物6，16-二亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。3.如权利要求2所述的一种雄烯二酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述的催化剂投料量为0.01-0.1mol/mol依西美坦。4.如权利要求2所述的一种雄烯二酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述的反应原料以溶剂溶解，溶剂采用乙醇，其投料量为1000-1600mL/mol依西美坦。5.如权利要求2或4所述的一种雄烯二酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述的溶剂添加量为118...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈春峰，吕春雷，梁剑锋，曹瑞伟，金建青，杨建锋，徐慧婷，沈润溥，
申请(专利权)人：浙江医药股份有限公司昌海生物分公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33